947P- 钇-90经动脉栓塞联合纳武利尤单抗治疗亚洲晚期HCC的II期开放标签单中心研究

研究背景

CA209-678研究在中位随访16.4个月时公布了一次分析结果。在本届ESMO年会上我们提供了最新的生存数据，并在中位随访24.8个月后对安全性和有效性结果进行了二次分析。

研究方法

研究纳入Child-Pugh A、晚期HCC患者，在钇-90治疗后21天，每2周进行一次钇-90经动脉栓塞治疗，然后服用纳武单抗（240mg）。主要终点为RECIST v1.1的ORR。次要终点包括疾病控制率（DCR）、无进展生存率（PFS）、总生存率（OS）和安全性。进行二次分析以评估mRECIST和iRECIST的反应，以及研究治疗对ALBI评分和HBV再激活风险的影响。

研究结果

研究共登记了40名患者，其中36名可评估。中位年龄为64岁（23-79岁），78%为男性，25名（69%）为中国人。大多数患者的Child-Pugh评分为A级（5分）（75%）、BCLC C（67%）和ECOG 0（72%）。纳武单抗治疗周期的中位数为7（1-66+）。通过RECIST，ORR为30.6%（95%CI：16.4%-48.1%），in-field ORR为36.1%（95%CI：20.8%-53.8%）。根据mRECIST，ORR为41.7%，in-field ORR为58.3%。iRECIST的ORR为36.1%。中位缓解时间为3.8（95%CI：1.97–3.95）个月。更新后的中位PFS为5.6（95%CI：2.1-8.8）个月，中位OS为16.9（95%CI：8.1-27.6 ）个月。

最常见的进展模式是新的肝内生长。81%的患者出现治疗相关不良事件（trAE），其中14%为3/4级，无5级不良事件。ALBI评分在治疗后与基线时相比，未观察到显著变化。22名患者患有乙型肝炎（61.6%），在19名可检测到HBV DNA的患者中，HBV DNA中位水平为120（0–40077）IU/mL。所有患者均服用抗病毒药物，未发现HBV再激活病例。截至2021年1月31日的数据截止日期，仍有5名患者在接受治疗。

研究结论

钇-90和纳武单抗联合使用是一种有效的组合，特别是对于肝内肿瘤，具有较高的ORR。治疗可耐受，维持治疗时的ALBI评分。即使在基线病毒载量高的患者中也没有HBV再激活。

专家点评

这是一项钇-90微球内放疗结合纳武单抗治疗HCC的II期临床研究，研究者对其有效性和安全性进行数字更新。

对于HCC，导致死亡的主要原因是肝内病灶未控。尽管有肝外转移，控制肝内的病灶也是延长患者生存期的主要治疗方法。该研究用钇-90微球经肝动脉注入肝内肿瘤，进行内放疗，结合抗PD-1抗体纳武单抗，观察患者的总体反应率ORR和总体生存期OS。结果显示肝内肿瘤的ORR达58%，中位生存期16.9个月。3/4级不良事件仅14%，无5级的不良事件发生。该研究作为II临床研究，证明抗PD-1单抗结合钇-90微球内放疗安全、有效。类似报道的有纽约大学在2020年报道的26例BCLC C期的HCC患者，接受同样的单抗和钇-90内放疗，其中位生存期17.2个月，不良事件相似。

纳武单抗作为单药治疗中晚期HCC安全，但疗效有限，需要结合其他的治疗手段，方能起更好的疗效。射线通过损伤恶性肿瘤的双链DNA，导致双链DNA断裂，双链DNA碎片激活免疫细胞cGAS-STING-IFN-I信号轴，释放出大量的炎症因子，改变肿瘤免疫微环境，促进机体免疫细胞抗肿瘤反应。目前通过体内外的实验室研究，证实放射治疗结合抗PD-1抗体的免疫治疗，能显著提高抗肿瘤效果。

目前在这方面，外放疗结合免疫治疗的报道比较多。该研究的II期临床研究结果为安全有效，值得进一步做III期临床研究，即通过随机前瞻性研究比较单纯内放疗与内放疗结合免疫治疗的疗效，或者比较钇-90内放疗结合纳武单抗单抗与靶向药物的疗效。

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