于金明 院士    山东省肿瘤医院

 在主题为“放射免疫新实践”的报告中，于金明院士具体分析了放疗联合免疫疗法的策略和研究进展。PACIFIC研究之后，研究人员针对同步放化疗后+免疫巩固、同步放化疗+免疫治疗+免疫巩固、免疫诱导-同步放化疗+免疫巩固等模式开展了探索，目前很难判断哪个模式更好。放疗与免疫治疗药物如何联合才能实现1+1≥2的效果？未来还需要继续评估最佳放疗剂量、放疗分割方式、靶区、免疫治疗的最佳应用时间、放疗与免疫的顺序等等。

 

iRT如何实现1+1≥2

 

肿瘤免疫治疗面临的“十大挑战”

 

应建明 教授    中国医学科学院肿瘤医院

中国医学科学院肿瘤医院应建明教授的报告主题为“NGS助力多基因同步检测”。NGS检测通量大，灵敏度、准确度高，可同时检测突变、插入/缺失、重排等变异类型，单基因检测成本低，是开展多平台多基因联合检测的理想工具。同时，NGS检测仍面临样本质量低、假阳性/假阴性、解读难度大等挑战。应建明教授针对NSCLC NGS基因检测面临的挑战提出以下建议：①样本质量：所有检测实验室应定期进行室内质控和室间质评；②检测周期：加快检测周期有赖于充足的基础设施和人员配备；③多学科协作：可建立多学科肿瘤委员会，加强内科医生、肿瘤学家和病理学家之间的密切联系；④结果判读/医师教育：应对参与诊断肿瘤标本和报告的医生进行指导和教育。

 

应建明教授分享“多平台联合检测”经验

 

 

两位专家的报告结束后，马智勇教授主持了专家讨论会环节。针对第一个问题，讨论嘉宾指出中国临床使用的免疫治疗方案大多是免疫联合方案，因此免疫相关不良反应（irAE）非常受关注；irAEs累及器官广泛，不同患者的表现各异，肿瘤专科医生处理irAEs力所不逮，非常需要多学科医生的参与。免疫联合治疗的最终目标是激活淋巴细胞，解除免疫抑制，因此需要更好的指标来预测irAEs。

 

讨论嘉宾分析了ctDNA评估MRD对于监测肺癌复发转移、预测免疫辅助治疗时长和局部晚期NSCLC免疫维持治疗时长、指导个体化决策等方面的价值。对于ctDNA的未来应用，多位专家期待NGS在免疫治疗中大展身手，比如继续明确多重生物标志物与预后的关系，帮助患者在免疫单药以及各种免疫联合治疗方案中进行选择，评估新辅助免疫治疗后达到pCR的部分患者能否免于手术，建立基于多重分子标志物的预测模型，为不良反应预测提供有益的指导。

 

王志杰 教授    中国医学科学院肿瘤医院

中国医学科学院肿瘤医院王志杰教授分析了中国肺癌患者基因检测现状。目前我国肺癌患者的分子检测率达到了78%，基本与全球检测情况持平。王志杰教授团队在2020年对全国的病理医生和临床医生（共600名）的网上问卷调研发现：我国各医院病理科的检测资质和能力还有待提高；临床医生的检测意识及部分患者依从性有待提高；临床医生和病理医生对于检测能力的认知情况有一定的差异。

 

问卷调查

 

马智勇 教授    河南省肿瘤医院

马智勇教授分享了医联体建设经验。在“双域计划”中，河南省肿瘤医院作为区域肿瘤诊疗中心，全面向区域内各市县级医疗机构开放该院病理诊断中心，提供临床病理诊断、疑难病理会诊、分子病理等项目，通过线上预约、线下标本转运、线上报告传输、后续治疗方案指导等技术服务，实现区域内肿瘤诊疗信息一体化，打造了具有肿瘤专科特色的区域专科医联体。

 

双域计划

 

 

两位专家的报告结束后，马杰教授主持了讨论环节。针对第一个问题，讨论嘉宾通过分享病理检测假阴性的案例，强调对基因检测的各步骤做好质量控制的重要性，对于二线、三线治疗阶段的患者，在条件允许的情况下，临床应重视对患者再次进行基因检测。

 

在“双域”计划中，区域肿瘤诊疗中心为县市级基层医院提供病理诊断服务，讨论专家认为县级基层医院的临床医生积极参与也很重要，这样才能获取准确的病理结果判读，更好地利用基因检测结果指导临床。讨论嘉宾介绍了安徽省的医联体建设情况：基层医院对分子检测的需要量很大，但从实践层面来看，基层医院的送检量不足，而且很大部分检测工作送到第三方，未来应进一步完善医联体的运行机制，加强行政宏观推动。为了规范送检以及提高基层医院送检的积极性，希望未来能借鉴河南省医联体建设的一些经验。

 

 

刘雨桃 教授    中国医学科学院肿瘤医院

中国医学科学院肿瘤医院刘雨桃教授的报告聚焦“EGFR阳性转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）的精细化管理”。不同EGFR突变位点对TKI的敏感度不同，19 Del和21 L858R为两种不同的疾病，相对于19 Del，大多数EGFR TKI对21 L858R人群的敏感性较差，患者的生存获益较少。如何提高21 L858R突变患者的疗效是目前临床需要解决的问题。

 

对于21 L858R突变mNSCLC患者，目前达可替尼是实现了在无进展生存（PFS）和总生存（OS）均获益的EGFR TKI。ARCHER 1050研究结果显示，达可替尼较一代EGFR TKI显著延长21 L858R人群的OS 9.3个月（中位OS：32.5个月vs 23.2个月），死亡风险降低33.5%（HR=0.665; 双侧p=0.0203）；其中亚洲患者的死亡风险降低38%。2020年Future Oncol发表的EGFR TKI网络荟萃分析发现，在21 L858R突变患者中，与所有其他EGFR TKI相比，达可替尼显示OS的数值改善。

 

不同EGFR TKI治疗21 L858R患者的PFS和OS

 

对于19 Del患者，达可替尼和奥希替尼均可延长PFS。19 Del患者更容易发生T790M耐药突变，因此达可替尼序贯三代TKI奥希替尼的OS获益会更多。

 

对于脑转移患者，在现有EGFR TKI药物中，达可替尼和奥希替尼的CNS穿透性更强。2021年Lung Cancer的一项研究显示，达可替尼可延缓脑转移的发生，对脑转移患者疗效显著，客观缓解率（ORR）高达92.9%，疾病控制率（DCR）达100%。

 

三代EGFR TKI药物的耐药机制复杂，且后续治疗方案十分有限。因此，二代EGFR TKI达可替尼强效起始，序贯三代药物的‘2+3’方案可能是EGFR阳性晚期NSCLC患者的更佳续贯治疗策略。

 

 

在周建英教授的主持下，四位专家共同探讨了“21 L858R突变的治疗和EGFR通路的创新联合治疗模式”。对于21 L858R晚期NSCLC一线治疗，几位讨论嘉宾都倾向于更简单的方案，因为依从性往往更好。达可替尼起始治疗可使21 L858R患者达到14.7个月的PFS，而且后续方案还有三代TKI。临床上通常以达可替尼30 mg作为起始剂量，安全性更有保障；虽然ARCHER 1050在实验设计中剔除了合并脑转移的患者，但后续的一些研究已证明达可替尼对合并脑转移的患者也有较好的疗效。讨论嘉宾认为Nature期刊9月15日在线发表的一篇文章非常有启示意义，研究人员按结构和功能对EGFR突变进行分组，确定了四个突变亚群，这些发现可为NSCLC患者匹配合适的药物提供了一个更准确的框架。

 

针对第2个问题，讨论嘉宾指出，虽然A+T联合治疗使21 L858R患者的PFS延长，但没有OS显著获益的证据；EGFR TKI与化疗联合会导致不良反应大幅增加；EGFR/c-MET双抗amivantamab联合lazertinib方案考虑到了可能发生的耐药机制，提前联合使用可克服耐药的药物；‘1+3’联合方案还需进一步检验，同时应考虑患者的经济负担。大家一致认为，联合治疗方案应平衡疗效、副作用和经济负担，并重视NGS检测结果的指导作用。

 

吴迪 教授    深圳市人民医院

深圳市人民医院吴迪教授分享了“ALK阳性NSCLC慢病化管理”。随着克唑替尼等靶向药物的研发成功，ALK阳性NSCLC逐步走向慢病化。一代药物克唑替尼常见的耐药突变位点包括G1269A、F1174X、L1196M等，二、三代药物可克服大部分克唑替尼的耐药突变，Lorlatinib几乎对所有ALK TKI的耐药位点敏感，尤其是对二代ALK TKI中的常见的G1202R等耐药突变。因此，从耐药机制和全程管理的角度来看，一代TKI序贯后代TKI可有效解决耐药问题，而且大样本真实世界研究发现，克唑替尼序贯后代ALK TKI治疗ALK阳性mNSCLC可带来长达7年的总生存。如果将二代TKI用于一线治疗，能否带来真正的生存获益尚不明确。三代ALK TKI是否适合应用于一线治疗也存在较大争议。

 

7年OS研究证据

 

黄媚娟教授    四川大学华西医院

四川大学华西医院黄媚娟教授总结了ROS1阳性NSCLC治疗进展及真实世界研究。基于PROFILE 1001研究ROS1队列、OO-1201研究、EUCROSS研究、ACSé研究ROS1队列等前瞻性证据以及EUROS1等回顾性研究证据，克唑替尼成为ROS1阳性NSCLC一线治疗首选，受到NCCN和CSCO等国内外权威指南一致推荐。不同国家进行的多项真实世界研究证实，克唑替尼一线治疗ROS1阳性mNSCLC患者具有良好的疗效和生存获益。2017年J Thorac Oncol杂志的一篇文章显示，克唑替尼的耐药机制主要为ROS1激酶区域突变。

 

克唑替尼治疗ROS1阳性mNSCLC的真实世界研究

 

NCCN指南推荐Lorlatinib可作为ROS1经TKI治疗后疾病进展的治疗选择。2019年Lancet Oncol发布的研究证实，Lorlatinib在初治、经治及脑转移的ROS1阳性mNSCLC患者中均有疗效且安全性良好，TKI初治人群的ORR为62%，TKI经治人群为35%，初治和仅接受过克唑替尼的患者的颅内ORR为64%和50%。GLASS回顾性研究中，使用Lorlatinib治疗全球17例经治ROS1阳性患者的颅内ORR为67%，颅外ORR为62%。

 

 

在伍钢教授的主持下，讨论嘉宾分享了依据耐药机制进行ALK TKI排版布阵的临床经验：如果一线治疗选择二代ALK TKI，患者耐药后往往没有太多治疗选择，而且‘1+2’序贯方案已经非常成熟。一线治疗时有脑转移的患者可选择二代ALK TKI起始治疗。

 

相比ALK靶点，现在各医院的ROS1靶点检测率和靶向用药率偏低，讨论嘉宾建议在条件允许的前提下，联合使用多重检测技术，这将有助于提高ROS1融合位点的检出率。国内一些医院开展了肿瘤类器官研究，类器官作为“试药替身”，有助于打通精准治疗的最后一公里。

 

讨论嘉宾也对第3个问题分享了思考：为了保障精准治疗检测先行，CSCO今年发布了指导精准诊断的指南，全国各地医院也应给予基因检测更多的重视，才能让精准检测的概念深入人心。

 

此次会议通过线上直播形式召开，国内知名学者针对免疫和靶向治疗新进展、肺癌基因检测现状和医联体建设等进行了全方位、多角度探讨，共同奉上一场精彩纷呈的学术盛宴。