编者按：免疫检查点抑制剂为晚期尿路上皮癌（UC）的系统治疗带来了革命性的变化，使越来越多的患者可实现长期生存。但仍有许多需要探讨的问题，包括免疫序贯或联合治疗的最佳模式，免疫治疗的生物标志物探索，免疫治疗相关不良反应及免疫超进展的预防和干预等。在2021年CSCO大会上，天津医科大学第二医院的王海涛教授带来“晚期UC长期免疫治疗患者的思考：策略及AE”的精彩报告，现整理如下。

 

免疫检查点抑制剂在尿路上皮癌中的应用越来越广泛，从非肌层浸润性膀胱癌（NIMIBC）到肌层浸润性膀胱癌（MIBC）；从早期新辅助和辅助治，到晚期解救治疗（包括适合或不适合顺铂）的全程管理均有相应的研究探索。尤其是晚期尿路上皮癌，免疫治疗已经成为临床实践中的新标准，如何实现长期生存和对不良事件进行科学管理是临床关注的重要问题。

 

 

以往化疗时代，晚期UC的可选药物和疗效十分有限，一线GC的ORR为49%，但OS仅为14~15个月，二线治疗没有标准方案，紫杉类仅能带来约10%的ORR和7个月的OS。

 

近年来，免疫治疗为晚期UC系统治疗带来了巨大的变革。2016年报道的2期IMvigor210研究中，阿替利珠单抗一线治疗顺铂不耐受患者可获得23%的ORR和15.9个月的OS。基于此，阿替利珠单抗率先获得了FDA的UC适应证批准。此后又有许多PD-1/L1单抗获批，包括2020年国产原研的替雷利珠单抗获CFDA批准二线治疗等。

 

在3期JAVELIN Bladder 100研究中，纳入了700例不可切除的、接受过化疗且无进展的mUC患者，给予阿维鲁单抗一线维持治疗可使患者OS延长至21.4个月（HR 0.69），其中PD-L1阳性患者死亡风险可降低44%（HR 0.56）。基于此，FDA批准了阿维鲁单抗用于晚期UC一线维持治疗的适应症。此外，2020年发表于JCO的一项2期研究中，经化疗达到SD的患者给予帕博利珠单抗维持治疗也可获得22%的ORR和22个月的OS。

 

目前，NCCN指南对局晚期或转移性UC一线治疗的推荐中，顺铂耐受患者的首选方案包括GCis、ddMVAC的化疗选择，以及阿维鲁单抗的免疫维持治疗；顺铂不耐受患者的首选方案则包括GCarb化疗以及阿替利珠单抗或帕博利珠单抗等单独免疫治疗（PD-L1阳性或不适合任何含铂方案则无论PD-L1表达）。CSCO-UC指南有相似的推荐，但结合国内情况不同方案的推荐级别有所不同。

 

 

一线免疫维持治疗已经成为新的趋势，NCCN指南建议接受过含铂化疗的患者参加新药临床试验，首选方案为帕博利珠单抗，也包括阿替利珠单抗等其他可替代的首选方案。铂类进展后的二线治疗则主要推荐帕博利珠单抗或进入临床研究。

 

 

KEYNOTE-361研究采用的是免疫联合化疗的一线模式，该研究结果虽然整体为阴性，但在事后分析中可以看到一部分可能得到长期生存获益的人群。比如在第9周达到CR/PR/SD的患者中，帕博利珠单抗组的持续缓解时间更长，24个月OS率显著高于化疗组（76.8% vs 37.7%）。由此可见，可能仍有一部分患者可以从免疫联合化疗中获得长期生存。

 

JAVELIN Bladder 100研究采用的则是化疗序贯阿维鲁单抗维持治疗的一线模式，如前所述获得了积极的阳性结果。近期的国际会议上也相继报道了该研究的亚组和事后分析。

 

亚组分析中，阿维鲁单抗一线维持治疗在原发肿瘤位置、原发肿瘤状态、治疗后疾病状态、PD-L1表达情况、TCGA疾病分型（lunimal型除外）等各个亚组中均有生存获益。

 

事后分析中，无论是整体患者还是各亚组（PD-L1状态、一线化疗方案/化疗疗效、基线疾病特征/人口学特征等）患者，阿维鲁单抗一线维持治疗相较于BSC均有着更长的“至下次治疗结束时间”。

 

事后疗效与无治疗间期（TFI）相关性分析表明，无论TFI间隔时间如何（4-6周 or 6-8周 or 8-10周），接受阿维鲁单抗一线维持治疗的总生存期及无进展生存期均得到延长，且各亚组间安全性相似。

 

 

目前，铂类化疗仍是晚期UC一线治疗中的首选，对于化疗得到控制的患者可以进行免疫单药维持治疗；而二线治疗的有效率还不够理想。因此，需要寻找更多优效的一线或二线治疗策略。此外，在全程管理中寻找到免疫进展患者的后线选择，以及更精准的生物学特征也是未来需要探讨的问题。

 

 

整体上，目前免疫联合化疗一线治疗的3期试验均为阴性结果（如IMvigor130、DANUBE、KEYNOTE-361等）；而化疗序贯免疫维持治疗的JAVELIN Bladder 100研究为阳性结果。从不同模式的OS来看，化疗序贯免疫维持治疗的OS最长可达25个月。

 

 

免疫治疗仅对部分患者有获益，如何筛选出优势获益人群是临床面临的问题。对已公布化疗联合/序贯免疫治疗的研究基线情况进行分析，可能有助于寻找出免疫治疗的获益人群。

 

 

除了化免联合或序贯模式以外，在晚期UC治疗中也有其他免疫治疗模式的探索。比如TITAN-TCC研究是根据初始纳武利尤单抗的缓解情况来决定是否强化，即NIVO诱导治疗发生进展的患者给予NIVO+IPI双免治疗；结果显示有一定达到抗肿瘤活性，且与PD-L1＜1%的患者相比，PD-L1≥1%的患者有更高的ORR。

 

 

对于晚期UC免疫治疗进展后的选择，目前有不少潜在的免疫耐药机制，包括其他抑制剂性检查点通路激活、T细胞衰竭等，其后线治疗策略可以考虑对针对其他共存驱动基因或靶点的治疗。

 

在Ⅰa期EV-201研究的晚期UC队列中，抗体偶联药物Enfortumab Vedotin治疗免疫进展且不耐受顺铂患者的ORR可达51%，PFS和OS分别为6.7个月和16.1个月。随后的Ⅲ期EV-201研究也再次验证该结果，Enfortumab Vedotin相较于化疗可显著降低30%的死亡风险（12.88 vs 8.97个月，HR=0.70，P=0.00142）。

 

除此以外，免疫联合靶向（包括帕博利珠单抗+仑伐替尼、阿替利珠单抗+卡博替尼、纳武利尤单抗+卡博替尼等）也成为化疗或免疫治疗进展后的潜在治疗选择。

 

 

 

首先，要找到哪些患者可以从免疫治疗中获益，如何使患者从免疫治疗中获益最大化。目前可用于肿瘤免疫精准评估的标志物包括突变负荷（TMB）、新抗原负荷（neoAgs）、免疫检查点表达（PD-L1）、耐药突变（如B2M、JAK2）等。例如，在KEYNOTE-052、IMvigor130等诸多免疫治疗研究中均探讨了PD-L1阳性患者的获益情况。近年来，ctDNA等液体活检也开始用于免疫治疗疗效监测，比如度伐利尤单抗治疗晚期UC的study1108研究中，通过ctDNA检测平均等位基因突变频率（VAF）的变化，VAF增加与患者PFS和OS缩短相关。

 

其次，要对免疫治疗相关的不良事件（irAEs）进行科学管理，应当充分掌握目前指南共识的建议，在治疗前告知患者可能存在的不良事件风险，以达到早期识别；并通过多学科协作（MDT），最大程度减轻irAEs严重性。

 

再者，要早期识别免疫超进展（HPD）并给予及时干预。已有回顾性分析显示，大约11%的尿路上皮癌患者可发生HPD。临床中，鼠双微体（MDM2/4）、EGFR、11q13等基因扩增可作为预测HPD的潜在标志物，比如MDM2/4扩增患者的HPD发生率可高达66%。

 

此外，像一些基因特征（如管腔型对阿维鲁单抗一线维持治疗不佳）、免疫微环境的分析也有助于筛选出免疫治疗的优势人群。有越来越多的伞形试验或平台试验，将生物标志物作为指导药物治疗的重要因素，将进一步推动实体瘤精准治疗的发展。