前列腺癌是全球发病率第二的男性恶性肿瘤。在中国，前列腺癌发病率近年来不断跃升，已成为发病率增速最快的恶性肿瘤之一。前列腺癌的发生与遗传因素高度相关，目前已发现DNA损伤修复基因如ATM、BRCA、PALB2、MSH2、CHEK2以及HOXB13基因是导致遗传性前列腺癌的关键基因。尤为重要的是，其中的DNA损伤修复基因突变患者能够接受PARP抑制剂靶向治疗，实现生存获益。

 

然而，这些研究数据均基于西方人群所得，能否指导中国前列腺癌患者的诊疗实践仍显著存疑。早期的多种族GWAS研究显示，147个与西方人群前列腺癌发病相关的SNP位点，仅11个位点能够在亚洲人群中验证；同时，来自其他癌种的数据也显示，DNA损伤修复基因遗传突变分布存在种族差异性。因此，进一步针对中国人群进行遗传变异的分析，是明确中国前列腺癌患者关键遗传基因，提升精准诊疗的关键。

 

2021年10月16日，国际期刊 Journal of the National Comprehensive Cancer Network（IF= 11.908）以Article形式发表了由国内多家顶级肿瘤中心合作完成的题为“Inherited Mutations in Chinese Men With Prostate Cancer”的研究论文。研究团队收集了来自复旦大学附属肿瘤医院、香港中文大学威尔士亲王医院、四川大学华西医院、中山大学肿瘤防治中心，一共1836例前列腺癌患者的遗传基因组数据，以正常健康人群ChinaMAP队列（10588例），GnomAD East Asian队列（9977例）基因组数据作为对照，同时整合了前列腺癌患者人群的生存数据，发现了适用于中国前列腺癌患者的关键遗传易感基因，绘制了遗传变异在国内不同地区的频率分布概貌，明确了该类遗传突变型前列腺癌患者的临床及预后特征。

 

研究人员聚焦于与西方前列腺癌患者发病风险相关的19个基因：ATM、ATR、 BRCA1、BRCA2、BRIP1、CHEK2、FAM175A、FANCA、HOXB13、MLH1、MRE11、MSH2、MSH6、NBN、PALB2、PMS2、RAD51C、RAD51D和TP53；遗传解读为致病性或可能致病性的变异纳入分析。研究人员最终发现有8.5%的中国前列腺癌患者携带有遗传变异，揭示了中国前列腺癌患者遗传变异的高频现象。

 

通过患病人群与正常人群的对比分析，研究人员发现对于中国人群，仅BRCA2、MSH2、PALB2、ATM 这4个基因与前列腺癌发病风险增加相关，其他15个基因未显示出统计相关性。而西方人群中存在重要作用的CHEK2基因，在中国人群中遗传突变频率极低（0.13% vs 1.87%，P<0.001），显示出显著的种族差异。这些发现提示了建立种族特异性遗传筛查策略的重要性：不同种族的前列腺癌患者需要根据遗传背景，定制更加个性化的遗传筛查panel；对于遗传变异结果的解读，也需要立足种族特色，更加精准地评估遗传变异带来的发病风险。

 

 

 

与中国前列腺癌发病风险增加显著相关的基因

 

研究人员进一步详细绘制了不同地区遗传变异患者占比的频率分布特征。研究发现山东（19.4%）、江西（16%）、四川地区（12.3%）携带遗传变异的前列腺癌患者聚集较多，提示该省份的患者更加需要接受遗传咨询，明确是否为遗传性前列腺癌，以进一步制定更加精准的临床诊疗方案。

 

 

中国不同地区的gDDRm突变率分布情况

 

通过对遗传变异患者与野生型患者的临床特征及预后数据进行分析，研究人员发现携带有BRCA2、MSH2、PALB2、ATM 这4个基因的突变患者发病年龄更轻，而病理评分更高，同时更高比例患者存在肿瘤家族史。此外，与野生型患者相比，该类患者接受雄激素剥夺治疗（12.3 个月vs 22.2 个月）、阿比特龙治疗（6.05个月 vs 10.0 个月）的预后更差，而多西他赛治疗预后无显著差异。提示该部分患者抗雄单药治疗的获益有限，更加推荐PARP抑制剂靶向治疗联合抗雄治疗的治疗方案。

 

 

BRCA2/MSH2/PALB2/ATM突变及其他gDDRm患者ADT（A）、阿比特龙（B）、多西他赛（C）治疗的PFS K-M曲线

 

综上，该研究是国际上迄今为止规模最大的中国前列腺癌患者遗传变异研究，为深入理解中国前列腺癌患者的关键遗传基因及其临床影响提供了重要理论支撑，为制定符合中国种族特色的前列腺癌患者遗传筛查策略提供了有力的数据支持，为靶向治疗药物PARP抑制剂在中国人群的应用奠定了基础。

 

专家简介

 

 

叶定伟 教授

 

复旦大学附属肿瘤医院副院长、泌尿肿瘤MDT首席专家

 

上海市泌尿肿瘤研究所所长

 

复旦大学前列腺肿瘤研究所所长

 

中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会（CACA-GU）主任委员

 

中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌专家委员会主任委员

 

中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌专家委员会副主任委员

 

中国临床肿瘤学会（CSCO）肾癌专家委员会副主任委员

 

中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会副主任委员

 

中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组（UCOG）主任委员

 

中国抗癌协会常务理事、中国临床肿瘤学会常务理事

 

中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会（CACA-GU）前列腺癌学组组长

 

NCCN肾癌诊治指南中国版编写组副组长

 

NCCN前列腺癌、肾癌、膀胱癌亚洲诊治共识专家委员会委员

 

晚期前列腺癌亚太共识专家委员会委员

 

上海市医师协会泌尿外科医师分会副会长

 

前上海市抗癌协会理事长，国科金二审专家

 

亚太前列腺癌学会（APPS）候任主任委员

 

亚太冷冻外科学会副会长等