朱丽教授：作为一名外科医生，我的确也非常关注乳腺癌新辅助和辅助治疗方面的进展，我将按照乳腺癌的分子分型，从三个层面和大家分享近年来的一些进展。

 

对于三阴性乳腺癌，在新辅助治疗领域中当前我们对化疗的探索空间有限，但是在免疫治疗中我们取得了很多进展。KEYNOTE-522研究证实，在新辅助治疗阶段，帕博利珠单抗联合化疗对比单纯化疗组能显著提高pCR，从而成为了第一个在早期乳腺癌新辅助治疗领域获批的药物。

 

除了帕博利珠单抗外，其它药物也取得了相应进展，也有pCR率的提高或额外的生存获益。Ⅱ期的GeparNuevo研究虽未提高整体人群的pCR率，但是今年ASCO报道的生存数据却显示度伐利尤单抗组的3年DDFS率（91.7% vs 78.4%）和OS率（95.2% vs 83.5%）均有提高。虽然这项研究的主要研究终点并不是患者的生存率，在辅助治疗阶段也并没有继续使用相应的免疫治疗，但它也让我们看到了患者的生存获益，值得我们在今后的研究中做进一步的探索。

 

GeparNuevo研究的DDFS和OS K-M曲线

 

在三阴性乳腺癌辅助治疗阶段，三性阴乳腺癌的标准治疗仍然是化疗。因此我们要重点探索化疗的组合方式以及强化方案。复旦大学附属肿瘤医院的PATTERN研究（紫杉醇+卡铂辅助治疗）以及中山大学肿瘤防治中心的SYSUCC-001研究中一年的卡培他滨节拍辅助治疗方案，均能够给患者带来生存获益。这两项中国本土的研究都登上了JAMA系列这一高质量的学术期刊，同时被纳入了NCCN指南，这也是值得骄傲的一点。

 

KEYNOTE-522研究证实免疫治疗能够显著提高新辅助治疗阶段的pCR率，与化疗联合安慰剂治疗相比，帕博利珠单抗联合化疗组的pCR率从51.2%提升至64.8%。在辅助治疗阶段继续使用一年的帕博利珠单抗能够将患者三年的EFS率从76.8%提升到84.5%，HR=0.63，降低了37%的复发风险。从新辅助治疗到辅助治疗应用免疫治疗，KEYNOTE-522研究给本来愈后非常差的三阴性乳腺癌患者带来的额外生存获益，可以说是雪中送炭。

 

KEYNOTE-522研究三年的PFS率

 

另一项重磅研究是2021年ASCO报道的OlympiA研究，该研究入组了胚系BRCA突变的HER2阴性患者，中位随访2.5年后进行第一次中期分析，结果显示，奥拉帕利治疗组相比安慰剂组，显著改善3年iDFS，两组3年iDFS：85.9% vs. 77.1%，奥拉帕利治疗降低了患者浸润性肿瘤复发或死亡风险达到42%（HR=0.58；99.5%CI：0.41～0.82；P＜0.001）。3年的OS率也显示出了获益的趋势，这项研究真正体现了乳腺癌的精准辅助治疗。

 

 

 

在晚期三阴性乳腺癌治疗领域，KEYNOTE-355研究无论前期汇报的PFS，还是2021年ESMO大会汇报的OS，都改变了三阴性乳腺癌患者的治疗结局。但需要强调的是，只有被定义为免疫型的晚期三阴性乳腺癌，才可能从化疗联合免疫治疗中获益。KEYNOTE-355研究入组对象为未经治疗或无病生存6个月以上的晚期TNBC患者，定义的免疫型是用PD-L1 22c3免疫组化进行CPS综合评分，结果发现，仅CPS≥10分的患者会有PFS和OS的获益，PFS获益从5.6个月（化疗）延长到9.7个月（化疗联合免疫治疗），而OS从16个月（化疗）延长到23个月（化疗联合免疫治疗），占全部入组人群的38-40%。当前，化疗联合免疫治疗已经成为国际三阴性乳腺癌的标准治疗，但Ⅲ期的随机研究未在中国进行，所以，我们还应在免疫治疗中进行更多的探索。

 

KEYNOTE-355研究不同PD-L1 CPS亚组的PFS

 

KEYNOTE-355研究不同PD-L1 CPS亚组的OS

 

2021年，我们中心在ASCO大会上第一次汇报了基于复旦四分型之一免疫调节型（IM型）患者的研究数据（FUTURE-C-PLUS研究），该研究用CD8标记分型，CD8细胞的免疫组织化学（IHC）评分大于10%作为IM型的cut-off值，在CD8≥10分的48例患者中，采取三药联合方案（卡瑞利珠单抗＋白紫＋法米替尼）进行治疗，客观有效率高达81.3%（95% CI：70.2%～92.3%）。2021年SABCS大会上公布了中位随访17.0个月的结果，中位PFS为13.6个月（95% CI：8.4～18.8个月），12个月的OS率为82.6%（95% CI：71.6～93.6），18个月的OS率为54.4%（95% CI：36.2～72.6）。到目前为止，我们中心的接受治疗的第一例患者已经应用了两年半的药物，仍然没有出现疾病进展。所以免疫治疗非常重要的特征就是长拖尾效应，一旦有效，效果是非常好的。

 

 

FUTURE-C-PLUS研究2021年ASCO大会公布的数据

 

FUTURE-C-PLUS研究2021年SABCS大会公布的数据

 

ADC类药物也有效改善了晚期三阴性乳腺癌的治疗疗效，该类药物也即将在中国上市，我们希望其上市能够为晚期三阴性乳腺癌提供更多的获益。

 

朱丽教授：HER2阳性乳腺癌的早期治疗领域也出现了很多进展。首先介绍的是入选2021年美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）由复旦大学附属肿瘤医院吴炅教授牵头的PHEDRA研究，该研究在新辅助治疗阶段使用吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛，pCR率为44.4%，显著高于曲妥珠单抗联合多西他赛组的24.3%，这项研究也在国际领域获得了很大的成就和推广。目前HER2阳性乳腺癌的标准新辅助治疗方案是曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗的双靶治疗，PHEDRA研究由于开展时间的关系，对照组选用了单靶治疗，但我们也可以从中得到一定的提示，吡咯替尼联合曲妥珠单抗也可以给患者带来一定的疗效。

 

除TKI联合大分子单抗的研究以外，还有关于大分子单抗之间化疗配伍对比的研究。由广东省人民医院王坤教授牵头的neoCARH研究提示豁免蒽环的可能，该研究头对头的比较TCH组和EC-TH组的pCR率，TCH组的pCR率（55.9% vs. 37.3%）和ORR（95.5% vs. 89.4%）均高于EC-TH组。结果提示用更少、毒性更小的药物能够获得疗效上的获益，从而减少患者毒副反应，因此ASCO指南把TCbH联合靶向治疗作为优先推荐。另外，WSG-ADAPT研究也做了一些新辅助降阶梯到无化疗的探索。

 

 

目前曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶治疗已经成为晚期乳腺癌新辅助治疗的一线标准方案，但是我们对低危患者的曲妥珠单抗短疗程辅助治疗的探索一直没有停止过。2021年ESMO报道的一项荟萃分析显示，6个月疗程组的5年iDFS率非劣效于12个月组（89.26% vs. 88.56%，HR=1.07，非劣效P=0.02），但9周疗程没有达到非劣效（91.40% vs 89.2%，HR=1.27，非劣效P=0.56）。其实这项荟萃分析还是有一些争议的，因为我们不能完全通过一项荟萃分析的结果来指导临床，而需要看纳入的原文，分析为什么会有这样的结果。所以我们对于减疗程的考虑还是要慎重，毕竟不是所有的临床试验都显示了这样的结果。

 

在考虑降阶梯治疗的同时，我们也要考虑哪些患者要进行升阶梯治疗。ExteNET研究显示，早期乳腺癌患者接受奈拉替尼的延长辅助治疗能够显著改善DFS和OS。值得注意的是，ExteNET研究开展年限比较早，入组的患者均接受的是单靶治疗。而目前的高危患者会在新辅助治疗阶段使用曲帕双靶治疗，如果新辅助治疗没有达到pCR，我们会按照KATHERINE研究的模式强化使用T-DM1。但是ExteNET研究并没有回答TKI能否改善这部分患者的生存。2021年St.Gallen会议针对是否选择用TKI进行强化进行了一次投票，超过一半的专家推荐对淋巴结大于4枚，新辅助治疗阶段没有达到pCR的高危患者采用奈拉替尼强化。临床实践中，我们每位医生也会根据每个病人的具体情况进行相应的治疗推荐。以上就是我对辅助治疗的一点体会和心得。

 

王中华教授：在HER2+乳腺癌的治疗中，2021年最重要研究的是DESTINY-Breast 03研究，这是第一个直接头对头比较两种ADC药物的Ⅲ期临床试验。2021年ESMO数据显示，T-DXd组PFS显著优于T-DM1组（25.1 vs. 7.2个月），OS有优效性趋势（12个月OS率94.1% vs. 85.9%），ORR（79.7% vs. 34.2%），且各亚组获益趋势一致。基于此，T-DXd已经成为NCCN指南HER2+晚期乳腺癌患者二线治疗的优选方案，改变了晚期HER2阳性二线治疗的标准。

 

2021年ESMO大会公布的DESTINY-Breast 03研究PFS结果

 

2021年SABCS大会上，DESTINY-Breast 03研究数据再次进行了更新，结果显示，T-DXd治疗方案相比T-DM1在各亚组都展现出持续的疗效获益，且无论患者伴或不伴有脑转移，T-DXd对比T-DM1都表现出了更佳的疗效，T-DXd治疗也可以带来潜在的颅内缓解和减轻中枢神经系统（CNS）疾病。

 

2021年SABCS大会公布的DESTINY-Breast 03研究结果

 

III期临床试验DESTINY-Breast09研究已经启动，该研究是一项全球头对头的III期临床试验，旨在评估T-DXd联用或不联用帕妥珠单抗与标准治疗（THP：紫杉烷、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗）相比一线治疗HER2阳性转移性乳腺的安全性和疗效。这是首个评估T-DXd用于一线治疗HER2阳性转移性乳腺癌临床研究。因此，我们也希望该研究能带来更多好消息，从而为患者带来更多获益。

 

朱丽教授：最后谈谈在Luminal型乳腺癌患者的内分泌治疗领域的更新。通常新辅助内分泌单药用药在两周左右，Ki67的变化能够提示患者的生存疗效，这是ADAPT系列研究得到的启示。目前AI/TAM联合CDK4/6抑制剂的研究也在进行中，我们期待内分泌治疗能在Luminal型乳腺癌患者中为我们带来更多进展。

 

Ⅲ期monarchE研究首次证实对于高危乳腺癌患者，应用CDK4/6抑制剂辅助治疗可以显著地改善患者生存的临床研究，2021年ASCO大会上报道了中国亚组患者的数据，和全球患者获益一致。两年的随访时间不是很长，但是iDFS率已经能从92.1%提升到95.6%，因此，CDK4/6抑制剂被获批用于HR+/HER2-乳腺癌的辅助强化治疗。

 

monarchE研究中国人群iDFS

 

既往对于高危的患者我们采用内分泌延长治疗的策略，或对绝经前的患者使用OFS来做内分泌强化，现在我们从内分泌耐药的机制上，把CDK4/6抑制剂更早的结合在辅助治疗阶段，进一步改善了这部分高危患者的愈后。

 

王中华教授：对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗，当前CDK4/6抑制剂的地位已经确立，2021年MONALEESA-2、MONALEESA-3、PALOMA-3等生存数据，也显示了持续的生存获益。徐兵河教授领导的DAWNA-1研究中结果的公布，使我们看到了国产原研的Dalpiciclib+氟维司群用于二线治疗也可显著改善患者PFS（15.7 vs. 7.2个月，HR=0.42）。此外，对于具有高复发风险且Ki-67≥20%的早期乳腺癌患者的辅助治疗，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗方案也以获批。

 

关于PI3K/Akt/mTOR通路，2021年ESMO大会报道的针对中国患者的BOLERO-5研究取得了与BOLERO-2一致的结果，依维莫司+依西美坦用于AI进展的绝经后患者，可相较于安慰剂组显著延长中国患者PFS（7.4个月vs2.0个月，HR0.52）；徐兵河教授领导的MIRACLE研究也发表在JAMA肿瘤学杂志，依维莫司+来曲唑用于TAM失败患者，同样可显著延长PFS（19.2 vs 11.0个月）。

 

MIRACLE研究中ITT人群（A）和交叉人群（B）的PFS K-M曲线

 

以上就是我对近年来乳腺癌新辅助治疗领域进展的回顾。