慢性髓系白血病（chronic myeloid leukemia，CML）是一种多能造血干细胞来源的以Ph染色体和BCR-ABL融合基因为典型特征的骨髓增殖性疾病，酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）在临床上的广泛应用极大改善了CML患者的预后，随着III代TKI新药的问世，CML患者的治疗选择不仅更加多样，疗效与预后也将有更进一步广阔的提升空间。值此新春开年之际，《肿瘤瞭望》特邀请上海交通大学医学院附属瑞金医院张苏江教授，为我们盘点2021年CML领域涌现出的新药研究进展，分享临床诊疗中的热点话题。
编者按：慢性髓系白血病（chronic myeloid leukemia，，CML）是一种多能造血干细胞来源的以Ph染色体和BCR-ABL融合基因为典型特征的骨髓增殖性疾病，酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）在临床上的广泛应用极大改善了CML患者的预后，随着III代TKI新药的问世，CML患者的治疗选择不仅更加多样，疗效与预后也将有更进一步广阔的提升空间。值此新春开年之际，《肿瘤瞭望》特邀请上海交通大学医学院附属瑞金医院张苏江教授，为我们盘点2021年CML领域涌现出的新药研究进展，分享临床诊疗中的热点话题。
CML新药研究进展
众所周知，CML治疗药物在国内应用普遍的还是一代、二代TKI，目前我们国内也有了三代的TKI。三代TKI中三种新药的临床研究在2021年美国血液学会（ASH）年会上有最新的报道，且有不错的结果。
普纳替尼（Ponatinib）
OPTIC（Optimizing Ponatinib Treatment in CP-CML， NCT02467270; ongoing）是一项Ⅱ期临床试验（ASH 2021 Abstract #307），评估了普纳替尼在对≥2种TKI耐药或有T315I突变的CP-CML患者中的安全性和有效性。研究纳入了既往接受了≥2种TKI治疗后发生耐药或具有BCR-ABL1T315I突变的CML-CP患者，被随机分配至普纳替尼起始剂量分别为45 mg/天（A组，45 mg→15 mg）、30 mg/天（B组，30 mg→15 mg）和15mg/天（C组）三种剂量组中接受治疗。在队列A、B中，当患者达到≤1%BCR-ABL1IS后，剂量减至15 mg。患者可能会因治疗无反应而重新加量至起始剂量。主要研究终点为BCR-ABL1IS≤1%持续12个月；次要终点包括细胞遗传学和分子学反应以及安全性结果。
该项研究结果显示，尽管在基线时，很多患者（84.1%）有较高的疾病负担，23.8%的患者有T315I的突变，另外还有其他的ABL突变类型，无论基线BCR-ABL1IS水平如何，45 mg→15 mg剂量组在36个月时BCR-ABL1IS显示出最高的≤1%BCR-ABL1IS反应率。另外，无论基因突变的状态或类型，该组患者≤1%BCR-ABL1IS反应率最高，达到54%-60%。该项研究提示，无论患者基因突变状态如何，接受普纳替尼治疗后均表现出良好的生存结果。伴有T315I突变的患者在给药剂量45mg→15mg时，患者的无进展生存期（PFS）显著优于其他组。除T315I突变外，其他基因突变的患者也实现了较长的PFS和总体生存（OS）。
奥雷巴替尼（HQP1351）
奥雷巴替尼是我国自主研发的首款针对BCR-ABL中T315I突变的三代TKI，北大人民医院江倩教授团队在2021ASH年会上报告了奥雷巴替尼在CML耐药患者中的Ⅰ期、II期临床研究结果。I期临床研究（ASH 2021 Abstract #311）101例受试者接受了奥雷巴替尼的治疗，中位治疗时间是39个月，中位随访30.8个月。研究结果显示：对于TKI耐药的CML-CP或CML-AP患者和长期治疗的患者，奥雷巴替尼有效且耐受性良好，治疗反应持久，ABL1T315I突变的CML-CP患者更敏感。研究中有11例多重基因突变的患者，1例达到完全细胞遗传学反应（CCyR），4例达到MMR，2例达到MR4.5。大多数非血液学不良事件（AE）为1级或2级。血液学AE包括血小板减少、贫血、白细胞减少等，其中常见的SAE为血小板减少和贫血。经过4年随访，AE发生率明显下降。
在奥雷巴替尼的II期临床研究（ASH 2021 Abstract #3598）中，41例CML-CP患者中32例（78%）完成了12个周期的用药，多数患者达到完全血液学反应（CHR）、主要细胞遗传学反应（MCyR）、CCyR、MMR。12个月时PFS率为89.3%，OS率100%。在23例CML-AP患者中，14例完成了12个周期的用药。17/23例（73.9%）患者经历了MaHR，其中65.2% CHR和8.7%无白血病证据（NEL）；MCyR率、CCyR率、MMR率较高。12个月时PFS率为74.1%，OS率91.3%。
安全性方面，CML-CP患者和CML-AP患者常见的血液学AE包括：血小板减少、贫血、白细胞减少和中性粒细胞减少。对于非血液学AE，CML-CP患者常见的有皮肤色素沉着和肌酸激酶升高、ALT和AST升高等；CML-AP患者常见的有皮肤色素沉着、低钙血症。
该项研究结果表明，对TKI耐药的BCR-ABL1T315I突变的CML-CP和CML-AP患者，单用奥雷巴替尼治疗有效且耐受性良好。
Asciminib
Asciminib是一种新型的BCR-ABL1抑制剂，可以特异性的靶向ABL1豆蔻酰基结合位点，通过变构调节的方式来抑制BCR-ABL的活性。2021年10月，Asciminib获FDA批准用于治疗既往接受过≥ 2种TKIs治疗或T315I突变的CML-CP成人患者。
在2021ASH年会上有学者报道了关于Asciminib的III期临床研究——ASCEMBL（ASH 2021 Abstract #310）。这是一项多中心、开放性、III期临床研究，也是首个针对后线CML患者的头对头随机对照研究。研究纳入既往接受过≥2种TKI治疗的CML-CP成人患者，以2：1随机接受Asciminib （ASC组，40mg BID）或Bosutinib（BOS组，500mg QD），分析截止日期为2021年1月6日。
此次公布的是48w数据，结果显示：1）累积BCR-ABL IS≤1%：ASC组 50.8% vs. BOS组 33.7%；2）累积MMR：ASC组 33.2% vs. BOS组 18.6%，表明第24周观察到的2个治疗组之间的差异随着随访时间的延长而持续存在；3）MMR持续时间：根据治疗线数亚组分析显示，ASC组均优于BOS组。
截此分析显示，相较于Bosutinib（80.3%），Asciminib （48.4%） 更少的患者治疗失败，12个月时无治疗失败的患者比例：ASC组为 57.7% （95% CI， 49.5%-65.0%） ，BOS组为25.0% （95% CI， 15.9%-35.1%）。
该项研究结果表明，ASCEMBL中更新的有效性和安全性结果继续支持Asciminib作为CML的新治疗选择，并有可能改变后线CML的标准治疗。
TKI停药后CML疾病进展风险
时隔3年，EURO-SKI研究终于公布了随访完结后的最终分析。
根据欧洲白血病网络的建议，约40-60%达到DMR稳定[深度分子学缓解，相当于<0.01% BCR-ABL（IS）]的患者可以成功停用TKI。在EURO-SKI（欧洲停用TKI）试验中前200例患者的中期分析中，第6个月时62%的患者达到主要分子学缓解（MMR：<0.1%BCR-ABL1 IS）。TKI停止前的DMR持续时间最能预测MMR的维持。
EURO-SKI研究的主要目的是观察无分子复发的生存期，并且定义预后、标志物，以增加停用TKI后出现持久性深度MR的患者比率。研究纳入接受TKI治疗的慢性期CML、维持DMR至少1年（通过连续3次PCR检测确认）且接受TKI治疗至少3年的成人CML患者。主要研究终点为停用TKI后MMR的维持时间。根据方案，计划进行36个月随访。无效假设是第6个月和第36个月的MMR维持分别≤40%和≤35%。
结果显示，309例患者达到MMR，比例占46%[95%CI：42-49]，拒绝≤35%的无效假设（P< 0.0001）。第36个月的MRecFS为46%（CI：42-49%），无分子复发和治疗的生存率（MRecTFS）为45%（95%CI：41%-48%）。无一例患者发生急变期。
关于预后因素，该项研究提示，TKI治疗持续时间和DMR持续时间仍是预测6个月时MMR丧失的最重要因素。对于晚期复发，即6至36个月之间（57例患者），停止前的TKI治疗持续时间是唯一的影响因素。
TKI停药后实现无治疗缓解（TFR）的CML-CP患者发展至BC是一个特殊事件，目前尚不清楚其中的具体机制。因此，来自欧洲的研究团队在超过800例进行TKI停药尝试的患者中收集了4例（~0.5%）进展至BC的TFR CML患者的信息并进行回顾性分析（ASH 2021 Abstract #2556）。该项研究结果提示，发展至BC的患者总生存期为3~9个月。虽然TFR患者进展至BC的病例比较罕见，但这一事件的发生强调了TFR患者进行长期持续分子学随访的必要性。
CML特殊患者的管理
坚持TKI治疗对于疾病缓解并最终实现功能性治愈具有重要意义。但既往qPCR监测及TKI依从性研究多围绕较年轻患者，基于此，来自美国的研究团队在老年CML患者中展开相关研究。该项研究是来自真实世界中的观察，研究人员收集了2007-2017年确诊为CML、且接受TKI治疗后随访时间超过13个月的1188例老年患者数据，确诊时的中位年龄为74.5岁。将最佳监测定义为治疗第1年期间超过3次实现分子学里程碑。通过覆盖天数比例（PDC）判断患者第一年的TKI依从性（较高的依从性定义为PDC > 80%），最终对患者特征进行比较，评估与最佳监测相关的因素及其对TKI依从性的影响。
最终的研究显示，多数老年患者没有被建议进行分子学监测，这也是导致TKI的依存性的降低。在0、1-2和≥3个时间节点进行qPCR检测的患者的中位PDC分别为86.4%、90.1%和93.1%。监测比例越高，药物覆盖的比例也会越高，患者的依从性也会越好。
非典型的BCR-ABL1融合转录本也是另一个比较重要的因素，我们大部分人群都是常规的BCR-ABL转录本，对于非典型BCR-ABL转录本，在真实世界中没有进行观察。在2021年ASH年会上，法国学者进行了一个真实世界的回顾性分析（ASH 2021 Abstract #3640），研究收集了携带非典型转录本的CML患者数据，这些患者曾因某些原因停止过TKI治疗，至少两年内经非标准化RT-qPCR确认为无法检测的微小残留病（UMRD），并通过Kaplan-Meier法估计患者的无治疗生存期（TFS）。
最终研究纳入了16例伴有非典型BCR-ABL融合的成人CML-CP患者，诊断时的中位年龄为56岁（范围：21-75岁），TKI停药时的中位年龄为67岁（范围：29-82岁）。研究结果显示：在所有患者中，5年累计复发率为41.6%，5年TFS率为65.2%。TFS监测在携带非典型转录本的CML患者管理中存在一定的临床优势，但目前仍缺少对于此类患者深层MR的规范化定义，同时当出现更具侵袭性的分子学复发时，应谨慎处理以避免失去血液学缓解或出现疾病进展。非典型转录本携带者的融合基因型对于TKI停药结局的影响，以及其他潜在的预后因素，需要在更大的队列进行探索。
CML合并症的流行病学与管理
根据美国的一个研究团队报告，前瞻性地收集了在2000年至2014年期间，参与临床试验的524名新诊断CML-CP患者的临床特征及治疗数据，通过成人合并症评估-27（ACE-27）评分系统计算患者的合并症负担，并探究评分结果与治疗反应、OS和无事件生存率（EFS）的相关性。结果表明，在治疗反应方面，与ACE-27 0-1的患者相比，ACE-27 2-3患者达到CCyR、MMR、MR4和MR4.5的可能性较小。此外，ACE-27 2-3患者的OS和EFS也显著差于其他ACE-27评分患者组，中位生存期为12.5年（P<0.0001），中位EFS为6.3年（P=0.007）。相比于合并症负担评分为0的患者，ACE-27 2-3患者的死亡风险比（HR）为9.7（5.3-17.4，P<0.001）。
该项研究提示我们，合并症对CML-CP患者的治疗效果与临床结局具有显著影响，而ACE-27评分可帮助评估患者总生存期和无事件生存率，具有作为预后预测工具的临床应用潜力。
此外，慢性期CML患者的副蛋白血症的患病率是否高于一般人群目前尚无定论。有学者开展了一项横断面研究，纳入100名CML-CP患者，其中50%为男性，中位年龄63.5（范围26-91.6）岁。患者在2019年2月至2021年5月期间均接受了免疫球蛋白（Ig）水平、血清游离血清轻链（sFLC）和血清蛋白电泳（SPEP）检测，若结果提示异常，则额外采取血清蛋白质免疫固定（IFIX）检查。结果显示，在50岁以上人群中，CML-CP患者的MGUS患病率（6%）高于一般人群（3.2%），同时2%的SMM患病率也不容忽视。基于以上数据，研究人员建议对CML 患者进行副蛋白血症筛查，同时仍需要更多的研究来进一步阐明本次研究结果的临床意义。
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