2022年6月9~17日，第27届欧洲血液学年会(EHA)将于奥地利维也纳隆重召开，作为一年一度的血液学领域的学术盛会，本届EHA大会可谓精彩纷呈，在诸多细分的疾病领域中涌现了颇多亮点和进展。在原发免疫性血小板减少症(ITP)领域，血小板生成素受体激动剂(TPO-RA)的治疗地位逐渐提升，同时也成为研究的热点之一。来自中国医学科学院血液病医院张磊教授的团队一项真实世界的研究(P1641)入选了本次EHA，旨在评估艾曲波帕在成人ITP中的疗效及安全性，探索艾曲波帕成功停药的可能性及其临床预测因素。为了深入了解该研究，《肿瘤瞭望》特邀张磊教授对该研究进行了深入解读和分析，现整理如下。
编者按：2022年6月9~17日，第27届欧洲血液学年会(EHA)将于奥地利维也纳隆重召开，作为一年一度的血液学领域的学术盛会，本届EHA大会可谓精彩纷呈，在诸多细分的疾病领域中涌现了颇多亮点和进展。在原发免疫性血小板减少症(ITP)领域，血小板生成素受体激动剂(TPO-RA)的治疗地位逐渐提升，同时也成为研究的热点之一。来自中国医学科学院血液病医院张磊教授的团队一项真实世界的研究(P1641)入选了本次EHA，旨在评估艾曲波帕在成人ITP中的疗效及安全性，探索艾曲波帕成功停药的可能性及其临床预测因素。为了深入了解该研究，《肿瘤瞭望》特邀张磊教授对该研究进行了深入解读和分析，现整理如下。
ELTROMBOPAG TREATMENT， OUTCOMES AFTER DISCONTINUATION IN ADULT PATIENTS WITH PRIMARY IMMUNE THROMBOCYTOPENIA， AND EXPLORATION OF POTENTIAL PREDICTIVE FACTORS: A REAL-WORLD CLINICAL EXPERIENCE
研究背景
原发免疫性血小板减少症（primary immune thrombocytopenia， ITP）是一种获得性自身免疫性出血性疾病，其特征是血小板自身抗体和/或特异性靶向血小板/巨核细胞抗原的抗血小板自身抗体和/或 T细胞介导的血小板破坏加速和生成受损。ITP的致病机制复杂，目前尚未阐明。
血小板生成素受体激动剂（TPO-RA），包括艾曲波帕，罗米司亭和其他新近获批的药物，可以激活巨核细胞上的TPO受体（MPL）以刺激血小板产生。尽管十多年来，TPO-RA在临床实践中被广泛应用，但仍有一些医学问题尚未解决。我们开展一项大型观察性队列研究，以评估真实世界临床实践中艾曲波帕治疗成人ITP的有效性和安全性，同时分析初始给药方案与疗效的相关性及反应的预测因素，探索艾曲波帕成功停药的可能性及其临床预测因素。
研究方法
该研究回顾性评估了244例成年原发性 ITP 患者。所有患者均在2016年1月至2020年10月期间住院，并接受艾曲波帕治疗。初始日剂量分别为：20例患者25mg（8.2%），129例（52.9%）为50mg，95例（38.9%）为75mg。定期评估所有患者的艾曲波帕治疗的有效性、安全性和耐受性，并根据血小板计数调整治疗剂量。停用艾曲波帕的时间由医生依据治疗决策自行决定。依据美国国家癌症研究所不良事件（AE）通用术语标准5.0版（CTCAE）对使用艾曲波帕的AE进行了评估和分类。
疗效
总体缓解率为76.6%（187/244），其中10.7%（26/244），20.1%（49/244），45.9%（112/244）分别达到R1，R2和R3。中位反应时间（TTR）为5天（IQR：3-11），见表1。
* Among patients who achieved response; R1: 30-49， R2: 50-99， R3: ≥100×109/L.
疗效预测及艾曲波帕成功停药的预测
多变量分析显示，充分疗效反应的显著预测因素包括：女性（p=0.0377）、较少的既往ITP治疗（p=0.0103）、较少的联合用药（p=0.0328）、较低的最大剂量（p=0.0041）和较高的naive Treg/T cell比率（p=0.0120）。基线巨核细胞计数越高，TTR越低，相关性越高（p=0.022），而巨核细胞计数与反应之间无显著相关性（p=0.894）。有29例患者（35.8%）在停用艾曲波帕后观察到药后的持续反应（sustained response off-treatment SRoT），中位维持反应持续时间为12.6个月（IQR：6-18）。多变量分析显示，反应程度是SRoT的预测因素（p = 0.0007，表4），其中R3（血小板计数≥100×109/L）患者的SRoT率高达53.2%，见表2。
Table 2 Characteristics and Predictors of sustained response by multivariable analysis
结论
此项真实世界研究提供了艾曲波帕在ITP患者中的优化治疗策略。我们建议对存在高出血风险的ITP患者使用较高的初始剂量，以获得更好的短期反应且耐受性良好。早期接受艾曲波帕治疗的ITP患者：既往治疗的线数较少，联合用药较少，naive Treg/T cell比率较高，可能获得足够的反应。巨核细胞数量越多，达到疗效反应越快。此外，我们鼓励尝试在达到稳定反应（血小板计数≥100×109/ L）的患者中停用艾曲波帕。
研究者说
免疫性血小板减少症 （ITP） 是成人和儿童常见的获得性出血性疾病，抗体介导的血小板破坏被认为是 ITP 发病机制的关键，导致血小板调理作用以及随后在脾脏和肝脏中的巨噬细胞清除。此外，自身抗体和自身反应性细胞毒性 T 细胞 （Tc）也可以与骨髓中的巨核细胞结合，抑制血小板的产生。
ITP 的诊断缺乏“金标准”，仍基于临床排除法，须除外其他原因所致血小板减少。国际和国内的ITP治疗指南和专家共识均推荐TPO-RA用于ITP患者的二线治疗。
东亚患者艾曲波帕血浆暴露增加，东亚洲人的最佳初始剂量仍然存在争议。此外，一些研究试图调查可能影响TPO-RA治疗反应的因素，尚无得出明确的结论；积极探索TPO-RA停药后的持续反应SRoT，也是近年来研究热点。几项临床研究表明，停用艾曲波帕后可能会出现持续反应，但需要可靠的因素来预测哪些患者可能获得SRoT。
我们鼓励存在高出血风险的ITP患者使用较高的初始剂量，并发现女性、早线（期）治疗、naive Treg/T cell比率增高、巨核细胞数量等疗效预测因子，并且建议在达到稳定反应（血小板计数≥100×109/ L）的患者中逐渐减停艾曲波帕，以诱导获得SRoT。
张磊
医学博士，主任医师，博士生导师
中国医学科学院血液病医院血液学研究所 副所院长
国家血液系统疾病临床研究中心 副主任
实验血液学国家重点实验室 副主任
中国医学科学院基因治疗重点实验室 主任
天津市血液病基因治疗重点实验室 主任
天津市血液与再生医学 理事长
Global Medical Genetics 主编、中华血液学杂志编委
“协和学者”特聘教授、 “津门医学英才”
从事出凝血疾病和血小板疾病的诊断与治疗。
承担国家及省部级科研项目课题15项，国际合作基金2项。在Lancet Haematology，Cell Stem Cell、Blood以及Leukemia等国内外知名专业期刊发表SCI论文百余篇，申请专利4项。获国家级奖1项，获省部级奖4项。
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