编者按：中外大咖携手，共聚学术盛宴。6月8日斯坦福肿瘤研究所Mark D.Pegram教授与国内的临床和病理专家一起就“HER2乳腺癌的异质性”展开了线上对话和讨论，产生了一次学术的碰撞和智慧的交锋。本文就国内外专家讲课及讨论内容进行回顾。

 

本次会议由中国科学院大学附属肿瘤医院/浙江省肿瘤医院王晓稼教授和复旦大学附属肿瘤医院李俊杰教授担任主持，斯坦福肿瘤研究所Mark D.Pegram教授带来了“肿瘤异质性及瘤内HER2异质性”的演讲，西安国际医学中心肿瘤医院薛妍教授带来了“瘤内HER2异质性临床管理的思考”的演讲。最后，Mark D.Pegram教授、王晓稼教授、李俊杰教授、薛妍教授、中国医学科学院肿瘤医院樊英教授和复旦大学附属肿瘤医院水若鸿教授共同就“HER2异质性”展开了精彩的讨论。

 

 

Mark D.Pegram教授在讲课中谈到，癌症是一个动态发展的过程，基因的克隆扩增受到很多因素的影响，包括基因突变、癌症基因中断等，与肿瘤进化的“大爆炸”假说相一致。既往相关研究结果显示，即使在同一肿瘤患者身上，不同部位肿瘤间也存在着较大的差异。随后，Mark D.Pegram教授对相关研究进行了介绍。2012年《新英格兰医学》杂志上一篇关于肾癌的文章中提到肿瘤不同位置、转移灶和原发灶之间存在DNA测序的差异。2017年发表在《Nat Genet》的一项研究展示了不同肿瘤内异质性的模式，可以通过多区域测序来区分，这与耐药有很大的相关性。悉尼的Houssami教授发表了关于HER2+乳腺癌患者的研究结果，该研究比较了患者不同病灶的免疫组化和FISH结果，发现在原发灶、淋巴结转移灶和远处转移灶之间，HER2的表达有很大差异。

 

 

2019年发表在《J Clin Oncol》的一篇文章显示，随着储存时间的延长，HER2的表达会出现减弱或缺失。N9831临床研究是美国学者针对曲妥珠单抗治疗乳腺癌患者开展的研究，其中患者IHC检测的异质性达到10%，FISH检测的异质性为5%，提示要多次进行活检才能更好的评估原发灶和转移灶的异质性。Dana-Farber癌症中心一项评估HER2异质性的研究结果显示，HER2异质性对靶向药物治疗的pCR率有很大的影响，KRISTINE研究中也发现了同样的现象，研究比较了TCbHP和T-DM1+P两种方案的pCR率，TCbHP组略优于T-DM1+P组，同时发现术前的肿瘤局部进展仅见于T-DM1+P组，因此，研究者认为与T-DM1+P相比，TCbHP方案对HER2异质性有较好的影响。

 

 

Mark D.Pegram教授在讲课中还提到，T-DXd作为新一代的ADC，重新结构优化了有效载荷以及连接子，被内吞进入肿瘤细胞时释放有效载荷抑制拓扑异构酶Ⅰ并导致细胞死亡，这种高效和低毒的特性，使它不同于其他靶向HER2 ADC药物；T-DXd采用了可裂解的连接子，同时释放的载药DXd具备良好的细胞膜渗透性，使得T-DXd不仅能杀伤HER2阳性肿瘤细胞还能透过细胞膜攻击邻近的HER2阴性的肿瘤细胞，因此对异质性的肿瘤团块起到一定的杀伤作用。T-DXd在一定程度上克服瘤内HER2的异质性也能解释DESTINY-Breast 03研究中在HER2阳性患者突破性的获益：PFS超过2年，ORR接近80%。对于HER2低表达的患者，DESTINY-Breast04研究也取得了较好的生存结果。

 

 

当前，如何更好的处理HER2异质性没有一个标准的答案，NRG-BR004研究是在HER2+的转移性乳腺癌中应用THP+/-Atezolizumab的Ⅲ期临床研究，目前结果还没有公布，期待更多相关结果的公布。

 

薛妍教授在讲课中提到，瘤内异质性可进一步分为空间异质性和时间异质性。空间异质性主要指在同一个肿瘤内或者是不同部位之间存在的差异；时间异质性主要指的是随着时间推移而发生的改变。

 

 

当前瘤内HER2异质性尚未有明确共识定义，既往的研究中研究者大多认为瘤内HER2异质性肿瘤表现于瘤内HER2表达分布的不均一，或肿瘤细胞HER2表达强度的不一致。HER2的瘤内异质性在IHC上的表现可具体分为3个亚型，一是聚类型（“clustered”type），即两种不同的肿瘤细胞像地图样分布；二是分散型（“scattered”type），即在HER2-的肿瘤细胞中可以看到孤立HER2+细胞；三是马赛克型（“mosaic”type），即不同状态的肿瘤细胞任意混合分布。

 

 

薛妍教授在讲课中提到，多项研究对HER2异质性进行了评估，提示瘤内HER2异质性与临床预后相关。KRISTINE研究分析了HER2异质性对pCR的影响，研究者通过IHC对HER2异质性进行分类，包括局部表达（HER2 2+及3+＜30%）；异质性表达（30%＜HER2 2+及3+＜79%）；同源性表达（HER2 2+及3+＞80%）。结果显示，同源性表达的患者pCR率最高，瘤内异质性更强的肿瘤pCR率更低，且以瘤内HER2异质性分类较免疫组化结果分类更能有效预测pCR。

 

 

MARIANNE研究也针对HER2异质性进行了分类，分类标准同KRISTINE研究，亚组分析显示，在局部表达组和异质性表达组中，T-DM1组和T-DM1+P组的PFS均较TH组低，而在同源性表达组，三组治疗方案均能得到较好的PFS。Prof.Mark.pegram提到的Dana-Farber癌症中心的II期临床研究其结果也同样显示，瘤内HER2异质性强的肿瘤，T-DM1+帕妥珠单抗方案pCR更低。

 

 

在讲课中，薛妍教授表示，肿瘤的克隆进化导致了异质性的形成，Peter Nowell提出体细胞通过逐步的突变不可避免地导致了多个亚克隆种群，促进了肿瘤异质性。异质性的形成过程会受到很多因素的影响，比如致癌因素的不断刺激、肿瘤本身微环境的改变、放化疗等等。而肿瘤的多克隆和异质性也是肿瘤耐药、复发和转移的主要原因。基于以上这些理论，我们选择的治疗策略应在早期尽可能杀死更多的肿瘤细胞以遏制异质性的形成，从而达到更好的治疗效果。

 

以DS-8201为代表的新一代ADC药物在对抗HER2异质性方面更具优势，它可以识别肿瘤细胞表面的HER2蛋白，通过内吞进入细胞，发挥杀伤作用。毒素也可以通过膜通透的方式进入周边HER2低表达或者HER2阴性的肿瘤细胞，发挥旁观者杀伤效应。T-DXd具有更高的药物抗体比，DAR可达到８，同时也具有非常好的旁观者效应，这一效应在基础实验中也得以证实，将NCI-N87细胞（HER2+）与MDA-MB-468细胞（HER2-）同时培养，T-DXd能消除HER2阳性、阴性细胞混合细胞。在DESTINY-Breast03研究中，T-DXd也取得了非常惊艳的结果。因此，对HER2异质性的评估也应在今后的工作和研究中不断完善。

 

 

 

HER2阳性的肿瘤中存在HER2的异质性，近些年在HER2状态的评估中出现了新的概念HER2低表达。薛妍教授表示，相关数据显示，在乳腺癌患者中，约50%的乳腺癌患者为HER2低表达人群。其中，HR+/HER2-低表达人群占60%，TNBC低表达人群占40%，而HER2低表达的肿瘤也显示出了更强的异质性。因此，我们要对这部分人群更为重视，从而更好的给予相关治疗。

 

 

李俊杰教授：请水若鸿教授从病理角度更详细解释一下HER2异质性（空间、时间）的定义。此外，据观察复发灶和原发灶当中HER2状态是会改变的，那么具体改变的比例大概是多少？不同脏器的表达状态是否会不一样？

 

水若鸿教授：HER2异质性的定义目前没有统一确切的标准，在FISH中，HER2异质性通常认为是5%~50%的细胞出现扩增。在IHC中，HER2异质性是根据阳性细胞百分比判读的，根据经验，HER2（1+/2+）的异质性较HER2（3+）更为常见。对于原发灶和转移灶HER2状态的变化在目前的文献中比例高低不一（3%～20%），不同的转移部位HER2状态改变的概率还是不一样的。目前骨转移病灶出现HER2状态的改变，特别是HER2状态的缺失可能是最常见的，HER2状态的改变是HER2出现异质性的原因，骨转移灶标本需经过脱钙处理可能会导致HER2缺失。

 

李俊杰教授：目前乳腺癌的治疗分为三个阶段，一是化疗阶段，二是靶向治疗阶段，第三个阶段是ADC药物治疗阶段，当前我们已经进入第三阶段。请问Mark D.Pegram教授，未来是否在患者治疗中肿瘤的异质性就不是那么重要了，ADC药物是否能以一敌百？

 

Mark D.Pegram教授：在实体瘤中，联合化疗都是优于单药化疗的，针对不同靶点的ADC药物可能会带有不同的细胞毒性，如果患者耐受，我们甚至可以同时使用或序贯使用不同的ADC药物，将疗效最大化。因此，我们需要有评估不同ADC药物疗效的工具，来比较不同的细胞毒性复合药物的治疗效果，可能不是一种ADC就适合所有的实体瘤，我们需要多种ADC药物。

 

李俊杰教授：HER2异质性可能意味着pCR率低，预后不良，但HER2异质性患者仍为HER2+，仍然要用化疗联合靶向治疗，请问樊英教授在临床实际过程当中，在治疗还没有进入ADC使用的情况下，您看到病理报告提示HER2异质性时，您会改变HER2+这部分患者现有的治疗策略吗？

 

樊英教授：在没有ADC的时候，我不会改变治疗策略，在HER2+患者的治疗上一般不会单一的进行抗HER2治疗，同时会联合其他的治疗方式比如化疗等，所以一定程度上能够克服HER2的异质性。我也认同单一的ADC药物是不太可能把异质性的问题全部解决的，未来双抗或者搭载多个化疗药物将是一个发展方向。

 

李俊杰教授：Mark D.Pegram教授提及抗HER2治疗联合免疫治疗能够很好的控制这部分存在HER2异质性的患者，请问薛妍教授怎么理解这一观点？

薛妍教授：我特别赞同这个观点，我们目前不能完全知道是什么原因引起了异质性，那么在机制不明确的情况下，杀伤范围更广的治疗效果会更好。免疫治疗通过激活人体的免疫杀伤细胞发挥作用，可能并不能区分HER2的表达状态，但是是通过对整个微环境干扰进行杀伤的。

 

王晓稼教授：感谢各位教授的参与和讨论，希望今后对于HER2异质性及HER2低表达人群能开展更多的相关研究，从而给予其更加个体化的治疗方案，使患者得到更多获益。

 

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专家简介

 

王晓稼 教授

 

中国科学院大学附属肿瘤医院/浙江省肿瘤医院

 

院长助理  乳腺内科主任

 

浙江省肿瘤智能诊断和分子技术研究中心副主任

 

中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员

 

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委、医学伦理委员会常委

 

中华医学会心血管病分会肿瘤心脏病学组委员

 

长三角肿瘤专科联盟副会长

 

浙江省乳腺癌质控专家委员会主任委员

 

浙江省医学会肿瘤内科分会主任委员、疼痛分会副主委

 

浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员、肿瘤内科专委会前任主委

 

浙江省免疫学会副理事长（肿瘤免疫与生物治疗专业委员会前任主委）

 

浙江省转化医学学会副会长兼精准医学分会会长

 

李俊杰 教授

 

复旦大学附属肿瘤医院

 

乳腺外科副主任医师  医学博士

 

科主任助理  浦东病区主任  科室教学秘书

 

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年专家

 

中国抗癌协会国际医疗交流委员会常委

 

中华医学会乳腺肿瘤学组青年专家

 

中华乳腺病杂志中青年编委

 

上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会常委及秘书

 

北京癌症防治学会乳腺青委副主任委员

 

专注于乳腺癌的临床和基础研究，参与并设计多项国际、国内多中心临床试验，发表SCI论文15篇，最高影响因子33分。主持国自然面上项目一项。

 

Prof.MarkD.pegram

 

斯坦福肿瘤研究所

 

Professor - University Medical Line， Medicine - Oncology

 

Member， Stanford Cancer Institute

 

Administrative Appointments

 

Medical Director of the Stanford Clinical Translational Research Unit， Stanford School of Medicine 

 

Associate Dean for Clinical Research Quality， Stanford School of Medicine Associate

 

Director for Clinical Research， Stanford Cancer Institute (2013 - Present)

 

Director， Stanford Breast Oncology Program， Stanford Cancer Institute (2012 - 2019)

 

Co-Director， Translational Oncology Research Program @ Stanford (TOP@S)， Stanford Cancer Institute (2013 - 2018)

 

薛妍 教授

 

西安国际医学中心肿瘤医院

 

副院长  肿瘤一病区主任

 

西安医学会精准医学分会 主委

 

北京乳腺病防治学会肿瘤免疫治疗分会 副主委 

 

中国研究型医院学会乳腺专业委员会 常委

 

中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会 常委

 

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会 委员

 

中国临床肿瘤学会乳腺专家委员会 委员

 

中华医学会肿瘤学分会肿瘤支持康复治疗学组 委员

 

中国医师协会肿瘤医师分会乳腺学组 委员 

 

中国生物医学工程学会肿瘤靶向治疗分会 委员 

 

中国康复医学会肿瘤康复专业委员会 委员

 

樊英 教授

 

中国医学科学院肿瘤医院

 

医学博士  内科主任医师  硕士生导师

 

2008-2009年英国Royal Marsden医院/ICR访问学者

 

中国医药教育协会临床科研创新发展专业委员会副主任委员 秘书长

 

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会青委会 副主委

 

北京乳腺病防治学会青年专委会 副主任委员

 

北京肿瘤防治研究会青委会 副主任委员

 

中华肿瘤健康管理学院 秘书长

 

中国抗癌协会肿瘤化疗专业委员会 委员

 

CSCO青年专业委员会 委员

 

在JAMA Oncology， Annals of Oncology等国内外杂志发表文章数十篇

 

水若鸿 教授

 

复旦大学附属肿瘤医院

 

病理科 主任医师 医学博士 硕士生导师

 

中华医学会病理学分会乳腺疾病学组 委员兼秘书

 

中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会乳腺肿瘤学组 委员兼秘书

 

中国临床肿瘤学会青年专家委员会 委员

 

上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会 委员

 

上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 委员

 

上海市社会医疗机构协会肿瘤学分会 委员

 

上海市社会医疗机构协会肿瘤学分会乳腺多学科专委会 常委

 

上海市临床病理质量控制中心乳腺病理工作组专家

 

《中华病理学杂志》通讯 编委

 

《临床实验与病理学杂志》编委

 

后记：为促进乳腺领域中外专家的交流与沟通，提高我国乳腺癌患者的整体诊疗水平，推进乳腺癌诊疗迈向创新发展的新征程。肿瘤瞭望媒体在壬寅虎年隆重开办“共君一席话”系列栏目，该项目共分为“天涯共此时、共说此丰年、云影共徘徊、谁与共争锋、百家共争鸣”五个章节，包含中外连线、MDT会诊、热点辩论等多种形式，扫描二维码进入项目专栏，欢迎收藏此网站，更多精彩内容等你来！