朱正飞教授：放疗是SCLC根治性治疗的主要手段之一，自1992年《新格兰医学杂志》（NEJM）一篇荟萃分析[1]确立了放疗在LS-SCLC地位后持续沿用至今。在放疗模式的选择上，2002年日本的一项Ⅲ期随机对照研究证实了同步放化疗优于序贯放化疗^[2]。由于化疗疗程较长，无法与放疗完全同步，放疗何时开始成为临床热议的问题。目前有超过8项荟萃分析显示，放疗开始时间越早疗效越好。在临床中还需要注重结合实践，2017年韩国一项随机对照研究^[3]显示首个化疗周期（首周）与第三个化疗周期（6周）开启放疗的疗效差距并不大。临床中第6周开启放疗也属于“早放疗”范畴，该研究并未推翻“早放疗”的概念，反而为临床提供了更多的选择。比如对于初治病灶较大、淋巴结弥散的SCLC患者，可能还会伴随阻塞性肺炎、肺不张，甚至导致放疗靶区无法勾画，基于SCLC对化疗敏感的特性，可以考虑对患者先行1~2周期化疗，待肿瘤有所退缩、肺阻塞性病变改善、肿瘤边界较清晰后再行放疗。

 

对于放疗的剂量与分割方式，1999年美国的Intergroup0096研究^[4]的结果显示45 Gy/30 f/3 W(1.5 Gy bid)的每日两次放疗方案明显优于常规方案45 Gy/25 f/5 W（1.8 Gy qd）。备受争议的是该研究对照组剂量太低，无法获得临床普遍认可。因此虽然在美国1.5 Gy bid成为了主流放疗模式，但仍有一些中心采用常规1.8-2 Gy qd、总剂量65 Gy以上的模式。在此背景下，全球两项研究对此展开进一步探索。CONVERT研究^[5]比较了每日两次（45 Gy/30 f/1.5 Gy bid）与每日一次（66 Gy/33 f/2.0 Gy qd）的放疗模式，并未发现显著差异，提示过去认为的常规分割高剂量照射并无更好的疗效体现。CALGB30610/RTOG0538 研究^[6]设置并比较了A组（45 Gy/30 f/3 w bid）、B组（70 Gy/35 f/7 w qd）、C组（61.2 Gy/34 f/qd16d+bid9d）三种放疗模式。其中C组由于毒副反应较大提前中止，2021年ASCO报道的结果显示A组与B组间也不存在显著差异。因此SCLC的超分割放疗与常规分割放疗仍都是当前可选的方案。

 

值得注意的是，CONVERT研究与CALGB30610/RTOG0538 研究中的试验组与对照组5年生存率都在30%以上，因此我需要提醒广大医生，千万不要一确诊SCLC就告诉患者“活不过半年了”、“活过一年就是奇迹了”之类的话。无论是国际研究还是我们自己的数据，三分之一的LS-SCLC患者都能达到5年生存，而达到5年生存的患者基本不会再出现问题，可以代表治愈，甚至3年生存率与5年生存率十分接近，几乎可以等同于长期生存。因此不要吓唬自己和患者，如今生存超过10年的SCLC患者比比皆是。

 

 

朱正飞教授：PCI的研究跨越十年，成就了其在SCLC治疗中的独特地位。2007年发表在《NEJM》的一项EORTC研究^[7]证实了ES-SCLC患者经过全身治疗达到CR/PR后采用PCI可延长患者总生存。十年后，日本发表在《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncol）杂志的一项Ⅲ期随机对照研究^[8]显示即使ES-SCLC患者前期颅外病灶治疗有效，PCI也无法改善患者生存，引发了巨大争议，造成《NCCN指南》将PCI在指南的证据级别由1级调降为2A级。

 

究其原因，EORTC研究存在两大缺陷：第一，患者PCI前并未通过核磁共振成像（MRI）进行基线筛查。根据我中心2008年世界肺癌大会披露的数据来看，颅外完全缓解的SCLC患者约有21%存在脑转移，推及EORTC研究，在缺乏MRI筛查的前提下，很多患者极有可能在参与研究时就已发生脑转移，因此在该研究的PCI设置不完全成立，存在治疗性放疗的患者。第二，治疗期间未采用脑部MRI常规随访。1999年《NEJM》的一项研究显示SCLC患者PCI后脑转移比例为33.3%，未行PCI则高达58.6%^[9]，同样推及EORTC研究，在MRI随访缺失的前提下，患者脑转移无法及时发现，也就无法及时采取挽救治疗，尤其是对于未行PCI的对照组的挽救治疗缺失更为严重。反观日本的研究，恰好弥补了这两项缺陷，在入组前排除了存在脑转移的患者，提高了总体疗效；且通过MRI随访对出现脑转移的患者及时采取治疗措施，进而改善了生存，缩小了两组的差异。因此，《NCCN指南》对PCI的推荐是：若有条件实施MRI随访，则可免除PCI；否则需要实施PCI。此处需要提醒大家，上述研究均来自免疫治疗时代前，而如今免疫治疗带来的获益大大超过化疗，因此在实施免疫治疗后，我个人认为PCI无需常规使用。

 

关于胸部巩固放疗，在早年临床普遍认为ES-SCLC无法治愈，通过分析发现患者进展的主要部位在胸部原发病灶和区域淋巴结。发表在《柳叶刀》主刊上的CREST研究^[10]则就此展开巩固放疗研究，对完成4-6周期EP化疗缓解的广泛期SCLC接受或者不接受胸部放疗的局控率和生存获益情况进行比较，发现对胸部原发病灶和区域淋巴结采用35 Gy/10 f巩固放疗后较对照组改善2年总体生存率（13% vs. 3%， P=0.004），由于该研究主要研究终点1年生存率并未达到预设终点，因此是阴性结果。但是该研究2年生存率的巨大提高，使之获得了指南2B级推荐。

 

同样需要提醒大家，CREST研究也诞生于免疫治疗时代之前。今天IMpower133研究[11]、CASPIAN研究^[12]等先后在免疫治疗领域取得了重要进展，然而是否要继续联合放疗、如何放疗仍缺乏证据。我们不仅要考虑放射治疗和免疫治疗的毒性反应的叠加，也要考虑对可见病灶的巩固性放射治疗是否会对患者整体免疫功能产生影响，进而影响免疫治疗疗效。所以我深切希望放疗科的医生不要急于求成的在SCLC免疫联合化疗的基础上联合放疗，我们需要去研究SCLC一线免疫联合化疗失败复发的表现，根据具体表现确定常见的复发部位和复发时间，再决定后续是否采用干预性的治疗手段。

 

 

朱正飞教授：理所当然，我对其取得阳性结果充满期待。在非小细胞肺癌领域，我们看到了PACIFIC研究^[13]模式取得的巨大进步，然而可能由于不同部位、不同生物学特性的瘤种之间免疫微环境存在巨大差异，该模式并未在其他瘤种取得成功。基于PACIFIC研究结果，临床也在探索NSCLC免疫治疗前移、更多联合治疗模式等优化方案，如KEYNOTE799研究^[14]、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗联合放疗等手段等均在展开探索。而对于SCLC，我希望同步放化疗联合免疫治疗或靶向治疗能够取得突破，但现实仍然充满挑战。在ES-SCLC领域，单纯化疗mOS非常不理想，仅为9~10个月；斯鲁利单抗改善了4.5个月^[15]，IMpower133研究、CASPIAN研究等改善了2月余，好比日常不及格的学生考试及格，相对提升较为容易。而在LS-SCLC领域，患者5年生存率已超过30%；而SCLC免疫的微环境是否依赖于PD-L1/PD-1，其相应的免疫逃逸比例到底是多少，免疫治疗还能有多大空间仍未可知；就像已经考取了80分的学生进一步提升可能就比较难了。路漫漫其修远兮，我希望在对SCLC的探索中能够不断取得进步，包括使得大部分患者都能获益的新靶点、新药物等。对未来，我们仍充满期待。

 

 

朱正飞教授：SCLC放疗模式是有限的，对于LS-SCLC而言，常见的是加速超分割模式或常规分割模式，放疗部位多在胸部和脑部。而LS-SCLC免疫联合放疗的证据并不充足，因此并无太多的经验，可以考虑借鉴泛瘤种放疗联合免疫的不良反应管理的经验。由于SCLC进展特别快、病灶范围广，副肿瘤综合症成为SCLC常见的症状之一，造成患者一般状况恶化；与此同时，免疫治疗也可能会对神经内分泌系统产生影响，有可能进一步加重副肿瘤综合征。对于ES-SCLC而言，患者往往是在系统治疗有了较好的疗效和明确靶区后才进行放疗，安全性可控；若到了姑息治疗的地步，患者也基本失去了放疗联合免疫的机会。总体而言，已有许多泛瘤种的研究证实了放疗联合免疫具有很好的耐受性，其安全管理并非令人堪忧的问题，只要掌握到合适的剂量、合适的范围、合适的时机，是能够保障患者安全平稳的接受治疗的。

 

参考文献

 

[1]Pignon JP， Arriagada R， Ihde DC， et al. A meta-analysis of thoracic radiotherapy for small-cell lung cancer. N Engl J Med. 1992;327(23):1618-1624. doi:10.1056/NEJM199212033272302

 

[2]Takada M， Fukuoka M， Kawahara M， et al. Phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with cisplatin and etoposide for limited-stage small-cell lung cancer: results of the Japan Clinical Oncology Group Study 9104. J Clin Oncol. 2002;20(14):3054-3060. doi:10.1200/JCO.2002.12.071

 

[3]Sun JM， Ahn YC， Choi EK， et al. Phase III trial of concurrent thoracic radiotherapy with either first- or third-cycle chemotherapy for limited-disease small-cell lung cancer [published correction appears in Ann Oncol. 2014 Aug;25(8):1672] [published correction appears in Ann Oncol. 2014 Aug;25(8):1672]. Ann Oncol. 2013;24(8):2088-2092. doi:10.1093/annonc/mdt140

 

[4]Yuen AR， Zou G， Turrisi AT， et al. Similar outcome of elderly patients in intergroup trial 0096: Cisplatin， etoposide， and thoracic radiotherapy administered once or twice daily in limited stage small cell lung carcinoma. Cancer. 2000;89(9):1953-1960. doi:10.1002/1097-0142(20001101)89:9<1953::aid-cncr11>3.3.co;2-y

 

[5]Faivre-Finn C， Snee M， Ashcroft L， et al. Concurrent once-daily versus twice-daily chemoradiotherapy in patients with limited-stage small-cell lung cancer (CONVERT): an open-label， phase 3， randomised， superiority trial. Lancet Oncol. 2017;18(8):1116-1125. doi:10.1016/S1470-2045(17)30318-2

 

[6]Bogart JA， Wang X， Masters GA， et al. Short Communication: Interim toxicity analysis for patients with limited stage small cell lung cancer (LSCLC) treated on CALGB 30610 (Alliance) / RTOG 0538. Lung Cancer. 2021;156:68-71. doi:10.1016/j.lungcan.2021.04.016

 

[7]Slotman B， Faivre-Finn C， Kramer G， et al. Prophylactic cranial irradiation in extensive small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2007;357(7):664-672. doi:10.1056/NEJMoa071780

 

[8]Takahashi T， Yamanaka T， Seto T， et al. Prophylactic cranial irradiation versus observation in patients with extensive-disease small-cell lung cancer: a multicentre， randomised， open-label， phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(5):663-671. doi:10.1016/S1470-2045(17)30230-9

 

[9]Aupérin A， Arriagada R， Pignon JP， et al. Prophylactic cranial irradiation for patients with small-cell lung cancer in complete remission. Prophylactic Cranial Irradiation Overview Collaborative Group. N Engl J Med. 1999;341(7):476-484. doi:10.1056/NEJM199908123410703

 

[10]Slotman BJ， van Tinteren H， Praag JO， et al. Use of thoracic radiotherapy for extensive stage small-cell lung cancer: a phase 3 randomised controlled trial [published correction appears in Lancet. 2015 Jan 3;385(9962):28]. Lancet. 2015;385(9962):36-42. doi:10.1016/S0140-6736(14)61085-0

 

[11]Liu SV， Reck M， Mansfield AS， et al. Updated Overall Survival and PD-L1 Subgroup Analysis of Patients With Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer Treated With Atezolizumab， Carboplatin， and Etoposide (IMpower133). J Clin Oncol. 2021;39(6):619-630. doi:10.1200/JCO.20.01055

 

[12]Paz-Ares L， Dvorkin M， Chen Y， et al. Durvalumab plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised， controlled， open-label， phase 3 trial. Lancet. 2019;394(10212):1929-1939. doi:10.1016/S0140-6736(19)32222-6

 

[13]Faivre-Finn C， Vicente D， Kurata T， et al. Four-Year Survival With Durvalumab After Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC-an Update From the PACIFIC Trial. J Thorac Oncol. 2021;16(5):860-867. doi:10.1016/j.jtho.2020.12.015

 

[14]Jabbour SK， Lee KH， Frost N， et al. Pembrolizumab Plus Concurrent Chemoradiation Therapy in Patients With Unresectable， Locally Advanced， Stage III Non-Small Cell Lung Cancer: The Phase 2 KEYNOTE-799 Nonrandomized Trial [published online ahead of print， 2021 Jun 4]. JAMA Oncol. 2021;7(9):1-9. doi:10.1001/jamaoncol.2021.2301

 

[15]Ying Cheng， et al. ASTRUM -005: Serplulimab， A Novel Anti-PD-1 Antibody， Plus Chemotherapy versus Chemotherapy as First-Line Treament for Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer: An International Randomized Phase 3 Study. ASCO 2022.

 

 

朱正飞 教授 博士生导师

 

复旦大学附属肿瘤医院放射治疗中心主任医师

 

复旦大学附属肿瘤医院临床研究中心主任

 

复旦大学胸部肿瘤研究所副所长

 

中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会委员

 

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

 

中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员会常委

 

中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专委会委员

 

中国医药教育学会肿瘤放疗专委会副主任委员

 

上海市医学会放射治疗专业委员会青年委员

 

国际肺癌研究协会（IASLC）会员

 

入选上海市浦江人才计划，上海市卫健委“医苑新星”杰出青年医学人才计划

 

获上海市抗癌科技奖一等奖（第一完成人）

 

MD. Anderson肿瘤中心访问学者