编者按：2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于当地时间2022年9月9日在法国巴黎拉开帷幕。本次大会共收到近3400篇投稿，会议上将展示1913篇摘要，以及76份重磅研究的LBA摘要。在ESMO大会第二天举行的抗肿瘤治疗新药口头报告专场（Proffered Paper session: Developmental therapeutics）中，报道了以下几款新药的初步临床试验结果。

 

 

cirtuvivint（CIRT）是有效的选择性泛CLK/DYRK抑制剂，而CDC样激酶（CLK）是肿瘤剪接体信号通路调节的关键酶之一。FIH是cirtuvivint的首次Ib期人体试验（n=65），评价其在晚期实体瘤患者中的药代动力学（PK）、药效学（PD）、安全性和疗效。

 

 

研究显示“5/2方案”（40-160mg 5天服用/2天停用）的药物累积更高，“5/2方案”的最大耐受剂量（MDT）为120mg。最常见的不良事件为腹泻（60%）、恶心（60%）、疲劳（40%）和呕吐（38.4%）；3级及以上不良事件为贫血（15.4%）和腹泻（10.8%）；剂量限制毒性（DLT）包括肝酶升高（qd方案40mg ，1例）、腹泻（7/7方案80mg，5/2方案120mg各1例），皮疹（5/2方案160mg，1例）。

 

有5例患者达到肿瘤缩小（＞10%至＜29%），其中3例去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者达到PSA降低30%以上（PSA30），10例患者达到长期SD（＞6个周期）。此外，4例CRPC（1例为ARV7+）患者的循环肿瘤细胞减少。

 

在Ib期研究中，对于内分泌治疗耐药的CRPC患者，5例接受至少2个周期cirtuvivint联合阿比特龙的患者中，有2例达到PSA50，2例达到PSA30。

 

 

MDM2是一种原癌基因，当其出现扩增或过表达会导致细胞生长周期失控，而且MDM2可以抑制抑癌基因p53转录活性。BI 907828是一种高效的MDM 2-p53拮抗剂，临床前研究证实其在TP53野生型去分化脂肪肉瘤（DDLPS）模型中具有抗肿瘤活性。

 

 

这项剂量扩展的Ib期研究94例TP53野生型、MDM2-扩增的实体瘤患者，队列1（肉瘤）接受BI 907828 45mg q3w，队列2（其他实体瘤）接受30或40mg ，d1和d3，q28d治疗。主要终点是PFS。

 

结果显示，BI 907828对DDLPS和高分化LPS（WDLPS）的疾病控制率分别为93%和88%，5例达到PR（DDLPS 2例，WDLPS 3例）。5/11例DDLPS患者和4/8例WDLPS患者的PFS＞10.5个月。在队列2中，2/4例胆道癌、1例胰腺癌达到PR。

 

≥3级AE率为47.8%（22/46），最常见的是中性粒细胞减少症（21.8%）和血小板减少症（19.6%）。9名受试者出现了严重不良事件；最常见的是恶心（3例）、发热、腹痛和血小板减少症（各2例）。

 

 

B7-H3是一种跨膜蛋白，属于B7家族（该家族也包括PD-L1），在肿瘤生长和免疫应答中有作用。B7-H3过表达广泛存在于多种癌症，与预后不良相关，是有潜力的治疗靶点。DS-7300是由第一三共研发的靶向于B7-H3的抗体药物偶联药物（ADC），由B7-H3单克隆抗体、可裂解的四肽连接子、拓扑异构酶I抑制剂exatecan（依沙替康）衍生物（DXd）构成。

 

 

这项1/2期研究入组了127例晚期实体瘤患者，中位年龄68岁，既往中位治疗线数达5。在91例可评估患者中，有30例（33%）观察到缓解，包括7/9例小细胞肺癌（SCLC）、2/5例鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC）和16/42名转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。疾病控制率（PR+SD）为71.4%，SCLC、sqNSCLC、mCRPC分别为77.8%、80.0%、73.8%。

 

124例患者（98%）出现了治疗期不良事件（TEAEs），最常见的是恶心（61%）、输液相关反应（35%）和呕吐（31%）。与8.0和12.0mg/kg组相比，16.0mg/kg组在较短的中位治疗持续时间内出现严重和≥3级TEAEs的比率更高。

 

 

 

丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路抑制激活Unc-51样自噬活化激酶（ULK）1/2，并启动自噬以促进RAS/RAF突变癌的存活。DCC-3116是第一种有效的选择性ULK抑制剂，与MAPK通路抑制剂联合使用显示出临床前抗肿瘤活性。

 

 

这项I期首次人体试验评估单独DCC-3116或联合MAPK抑制剂治疗晚期实体瘤的安全性、抗肿瘤活性和PK、PD。11例3+3剂量爬坡（50-200mg BID）试验的患者中，为观察到剂量限制毒性。最常见的TEAE是疲劳、贫血和呕吐，无一例严重或导致减剂量。9例发生≥3级TEAEs，G3级贫血3例。根据PK/PD参数，DCC-3116 100 mg BID产生了ULK抑制所需的70%（总）和40%（未结合）的目标暴露量。

 

 

肿瘤浸润性髓样细胞可驱动转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的生长和治疗耐药，部分通过IL-23和NRG1分泌。在前列腺癌模型中，通过破坏CXCR2受体轴抑制髓样细胞浸润可以逆转恩扎卢胺（ENZA）耐药性。AZD5069是一种选择性CXCR2拮抗剂。

 

 

这项1/2期试验，评估了AZD5069联合ENZA治疗mCRPC的疗效。1期采用“3+3”剂量递增设计评估AZD5069（40、80、120、160和320 mg）联合ENZA（160mg），共21例患者，2期扩展阶段有11例患者，既往中位治疗线数为6。

 

PK研究显示ENZA可诱导AZD5069的CYP3A4代谢；AZD5069剂量调整至320mg BD。在1期和2期试验中没有观察到DLT。常见的G3-4级TEAE（≥105）是无发热、无并发症的中性粒细胞减少症（Ph1: 11/21，Ph2: 4/11），这是AZD5069的靶效应。

 

在1期试验中，有3/21例前列腺癌患者获得PR，2/21例获得SD，持续＞6个月。在AZD5069 80 mg BD时，1/3例出现SD（16个月）；在120 mg BD时，1/3例患者达到PR（RECIST： -31%，PSA：-89%，PFS：11个月)；160 mg BD时，1/6例达到PR （PSA：-82%，RECIST：-20%，PFS：8个月），1/6例达到SD（8个月）；在320 mg BD时，1/6例达到PR（PSA：-64%，PFS：5个月）。在AZD5069 160 mg BD联合ENZA（RP2D）的2期扩展队列中，1/11例患者的PSA下降了33%，另一个患者的SD达到11个月。所有PR/SD＞6个月的患者既往均为ENZA治疗发生进展。

 

▌参考资料：

 

[1]451O - Preliminary evidence of clinical activity from phase I and Ib trials of the CLK/DYRK inhibitor cirtuvivint (CIRT) in subjects with advanced solid tumors.ESMO 2022.

 

[2]452O - A phase I dose-escalation and expansion study evaluating the safety and efficacy of the MDM2–p53 antagonist BI 907828 in patients (pts) with solid tumours.ESMO 2022.

 

[3]453O - DS-7300 (B7-H3 DXd antibody-drug conjugate [ADC]) shows durable antitumor activity in advanced solid tumors: Extended follow-up of a phase I/II study.ESMO 2022.

 

[4]450O - Initial monotherapy results of a phase I first-in-human study of ULK1/2 inhibitor DCC-3116 alone and in combination with MAPK pathway inhibition.ESMO 2022.

 

[5]454O - A phase (Ph) I/II trial of the CXCR2 antagonist AZD5069 in combination with enzalutamide (ENZA) in patients (pts) with metastatic castration resistant prostate cancer (mCRPC).ESMO 2022.