编者按：为了促进抗肿瘤ADC药物研究的学术交流，由北京癌症防治学会主办的“第一届中国肿瘤抗体偶联药物高峰论坛”于2022年12月18日在线上召开。本次会议通过主会场、乳腺癌、消化道肿瘤、肺癌、病理和临床研究等六个学术专场，由院士领衔、国内外顶级大咖坐镇，对抗肿瘤ADC的前沿进展和热点问题进行分享和讨论，本文对临床分会场内容进行介绍。与会专家从统计学、临床实践等方面深入讨论了DESTINY及真实世界研究，并以YOUNG研究为例，介绍了真实世界研究的开展方法及灵感获取等内容。

 

 

会议伊始，大会主席复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授进行开场致辞，对各位与会专家表示欢迎。大会主席胡夕春教授指出，本场会议由病理学家和统计学家共同解读DESTINY-Breast系列研究和真实世界数据研究，并通过YOUNG BC研究来引导中国青年学者探索研究方向，让临床研究更加扎实。

 

 

在中山大学附属肿瘤医院王曦教授主持下，复旦肿瘤医院张剑教授分享了题为“RWE如何指导临床实践”的学术内容。张剑教授从乳腺癌流行病学、罕见乳腺癌临床实践、临床实践的现状及疗效和安全以及乳腺癌领域未来发展等五部分深入解析了RWE的作用。同时指出真实世界研究用于临床实践需严格遵循科学基础，并且要从数据获取和研究方法两个维度进行考量。真实世界数据研究可以补充随机临床对照研究的不足。

 

张剑教授表示，高质量的真实世界研究可以改变临床实践。同时，RWE在推动乳腺癌流行病学研究和罕见病诊疗中扮演重要角色。RWE大力促进了临床实践现状分析，为药物的疗效和安全性分析提供重要医学证据。未来，我们可以建立和完善数据库，进一步提升真实世界证据价值，同时可以挖掘更多药物应用场景，并结合中国临床实践情况，使更多患者获益。

 

 

在北京大学人民医院王殊教授的主持下，温州医科大学附属第一医院王瓯晨教授、福建医科大学附属协和医院宋传贵教授、中山大学附属肿瘤医院徐菲教授和北京大学肿瘤医院梁旭教授对我们真实世界研究和证据的话题展开了进一步的讨论。

 

王瓯晨教授认为真实世界研究是目前研究的一个补充，可以反映临床实践。真实世界研究包括干预性和非干预性，观察性研究执行比较方便，通过数据收集、提炼可以得到一定结论。而对于干预性真实世界研究，王殊教授补充道需要遵循循证医学证据，包括前瞻设计、数据规范化以及入组标准化等内容。徐菲教授认为，临床研究一般以点带面，RWE则解决了普适性问题，其重要性毋庸置疑。随着HIS系统的改进，相信数据溯源会越来越好。RWS可以解决罕见病种和特殊人群等问题，对临床的指导意义显著，希望未来有更多中心参与RWS的合作。梁旭教授认为RWS研究充满了机遇与挑战，机遇是我们中青年有庞大的患者人群及感兴趣方向进行研究；挑战则是优秀的RWS立意要有新意。

 

 

本环节主持河南省肿瘤医院刘真真教授表示，DESTINY系列研究因为HER2靶点的发现改变了部分乳腺癌的治疗格局，也挽救了很多人的生命。从赫赛汀到T-DXd，一步步改善了HER2+晚期乳腺癌患者的生存。随后，天津医科大学肿瘤医院史业辉教授探讨了“DESTINY系列研究将如何改变临床实践？”。

 

 

史业辉教授表示，HER2阳性乳腺癌治疗格局不断突破，但仍存在许多未满足的临床需求，新一代ADC药物T-DXd独特的药物设计，为临床实践带来新的突破。DESTINY系列研究从晚期到前线逐步破局HER2阳性乳腺癌治疗模式，其中DB-03研究显示BICR评估的PFS可以达到28.8个月，是T-DM1的四倍，而且DB03入组患者人群特征更符合当下临床治疗现状；同时，T-DXd对脑转移人群获益显著，未来可期。DESTINY系列研究重塑了HER2低表达乳腺癌的治疗格局，DB-04研究显示T-DXd在HER2低表达人群中获益显著（无论HR状态如何）。最后，DESTINY系列研究正在全线布局，挑战晚期一线治疗以及早期新辅助及辅助治疗；而且也在探索联合用药、脑转移患者和HER2超低表达人群治疗模式，同时还在探索耐药机制，期待未来其能全面改写HER2+和HER2低表达乳腺癌的治疗格局。

 

 

刘真真教授继续请复旦大学附属中山医院梁斐教授分析“DESTINY系列研究的成功是偶然还是必然”。

 

 

梁斐教授表示，一线治疗RCT研究的后线治疗方案多样，而且以OS为主要研究终点则样本量过大，研究时间过长，因而操作难度极大。并且关键次要终点的证据级别等同于主要研究终点，同样可以支持适应症上市。因此DESTINY Breast03/04都选择了PFS作为主要研究终点而OS作为关键次要研究终点的设计，并且都达到了双阳性结果。DESTINY Breast04研究的设计完全符合统计学规范，ITT人群的PFS和OS作为关键次要研究终点，参与了α控制和样本量计算；DB-04研究中HR-受试者入组比例符合临床实践中HER2低表达人群流行病学特征。梁斐教授表示，好的统计学设计无法避免一个无效药物的失败，但可以保证有效药物的成功。

 

刘真真教授对梁斐教授的演讲表示感谢，并总结道统计视角分析DB-03/04研究，让我们明白好的药物要通过合理的实验设计才能成功，从统计角度来说DB-03/04研究的成功是必然的。

 

 

在广东省中医院陈前军教授主持下，上海交通大学医学院附属第一人民医院朱丽教授、南昌市第三医院陈文艳教授、浙江大学医学院附属第一医院傅佩芬教授进行了深入交流。

 

朱丽教授表示，一个好的统计学设计非常重要。并不是一个临床研究就能改变我们的临床实践，还需后续研究来辅助临床决策。T-DXd通过一系列的研究在HER2阳性乳腺癌中获得认可，并逐步扩展到HER2低表达乳腺癌，以及HR+乳腺癌甚至HR-乳腺癌人群。朱丽教授还表示，药物前景非常值得期待，也希望在新辅助方面能有进一步的数据来证明其疗效。陈前军教授表示不止新辅助治疗，在辅助治疗以及一线治疗也需要研究数据来证实，并认为后续结果比较乐观。

 

陈文艳教授表示今天获益匪浅，理解了DB-04研究可以将HR-患者纳入治疗的原因，根据统计学设计，60例的患者也可以体现三阴乳腺癌HER2低表达患者对T-DXd的敏感性。并就DB系列研究对于靶向治疗的冲击进行了探讨。陈文艳教授表示，后ADC时代尚无优选治疗药物和治疗方案，并认为T-DXd为升级版化疗药，CDK4/6抑制剂为升级版内分泌药，表示期待内分泌和化疗升级版头对头的研究结果。目前为止，CDK4/6抑制剂一线治疗在HR+/HER2-患者已有绝对优势，而这部分患者的后线治疗尚未确定。对CDK4/6抑制剂敏感患者，后续治疗还可继续使用内分泌治疗；而对CDK4/6抑制剂不敏感患者，ADC则是首选药物。陈文艳教授同时期待在三阴性乳腺癌患者中有升级版药物可用。

 

傅佩芬教授表示深刻感受到DB系列的严谨设计，所以T-DXd才能取得成功。目前在平均为6线治疗的人群中，PFS为17~19个月，T-DXd的治疗效果与一线治疗的曲帕双靶相媲美，并且OR率可以达到79%，单药挑战也很有希望。傅佩芬教授表示，目前曲帕双靶治疗中的帕妥珠也起到一定作用，并展望DB系列研究可以对比单用T-DXd和联用帕妥珠单抗，希望通过一项研究可以找到最佳治疗方案。陈前军教授表示，三线及后线治疗中T-DXd的ORR率可以达到60%，二线可以达到80%，按照一般规律一线会更高，我认为T-DXd可以与THP方案PK，但是目前的设计更有保障性。

 

陈前军教授提出了双主要研究终点设计与单主要研究终点单关键次要研究终点方面样本量考量的疑虑，梁斐教授表示两个区别在于α的控制，如果是双终点控制，则两个终点各分得一部分，比如PFS为0.01（1/5），OR为0.04（4/5），PFS就会针对0.01计算样本量；而如果是单主要终点，则是顺序的传递，都是以0.05计算样本量。

 

 

在大会主席胡夕春教授主持下，复旦大学附属肿瘤医院王碧芸教授带来了真实世界研究实践——YOUNG BC系列研究。

 

王碧芸教授表示，虽然YOUNG BC系列研究多为研究者发起研究，但也补充了RCT研究的不足，为缺乏循证医学数据领域添砖加瓦，与RCT研究共同组成临床决策的重要证据来源；同时研究也提供了中国人群数据，建立了中国患者的数据库；并促进了多中心合作、多学科合作，促进青年医师的共同学习和进步；王碧芸教授还表示，临床实践需要总结归纳，数据也可以再指导临床规范处理。

 

同时王碧芸教授还提供了宝贵的“idea”建议：临床实践中发现没有数据的小问题；大量阅读相关文献，大量阅读和思考；联系临床实践，总结真实世界的数据，进一步分析；实践到结论，理论再回到实践，形成闭环；年轻医师走上全国学术舞台，进一步参编行业共识。王碧芸教授以YOUNG BC09为例，介绍了研究灵感来源及研究是如何一步一步进行的。YOUNG系列从ER+/HER2-起步，建立了真实世界数据库；基于YOUNG BC系列研究的大规模、多亚型的数据库成为转移性乳腺癌领域新课题探索的利器，并与放射诊断科合作，发表了药物相关性肺炎研究，逐步取得成果。目前拓展到HER2阳性研究，并逐步开启了前瞻性研究。

 

 

胡夕春教授表示，目前研究者发起研究实践与设计难度逐步提升，，可以考虑真实世界研究，其同样可以解决临床实际问题。

 

 

讨论环节由解放军总医院张少华教授主持，张少华教授表示CSCO YOUNG系列从开始酝酿到现在已经有近20项研究，是青年医生成长和晋升的成功案例，同时也部分补充了临床数据。随后，江苏省人民医院李薇教授、安徽医科大学第二附属医院李烦繁教授、江苏省人民医院周文斌教授进行了深入讨论。

 

李薇教授表示YOUNG系列有非常多真实世界的研究，并且后续研究也越来越有心得。RCT研究对每个中心来说都比较困难，青年医生想解决临床问题同时又想进行研究时，首先要有一个好的idea；可以从临床实践以及阅读文献中获取，好的idea是能够获取成功的关键。另外，也需要统计和伦理方面的指导。通过解决问题来不断提高自己。

 

李烦繁教授表示YOUNG系列研究都是从临床中来，因而非常具有临床指导价值。我们需要丰富的临床积淀才能发现问题，因为有时提出问题可能比解决问题更加困难。李烦繁教授还表示临床问题的梳理很重要，在文献解读时不能只看结果，更要关注文献所解决的问题以及文献未解决的问题。融会贯通后便可找到切入点。我们也可以通过培养研究生来分担部分临床研究。

 

周文斌教授表示羡慕YOUNG系列研究，并表示在没有资源和想法时，可以从小的创新点、优异设计着手，同样可以做好临床研究。个人能力是有限的，需要团队合作。张文华教授表示，青年学者很难拿到RCT研究，在科研过程中必要时可与CSCO青委会以及影像和核医学合作，通过良心循环完成研究，同时也建立了信心。

 

 

胡夕春教授对与会者表示感谢，从自身经验出发分享如何完成更高质量的研究。今年国内有很多重大研究公布，例如年初河南省肿瘤医院闫敏主任乳腺癌脑转移的研究成果，年末中国医大盛京医院刘彩刚教授团队三阳性乳腺癌“全口服”“去化疗”新辅助治疗方案等。胡夕春教授团队也对目前临床研究的空白——HER2耐药产生的时间（辅助治疗期间或晚期）进行了研究。在当前临床研究发展趋势下，会有越来越多的高质量结果发表，期待新一年各位研究者临床研究顺利开展。

 

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