编者按：围手术期的ER+/HER2+乳腺癌常常需要多种类型的全身治疗，然而治疗时会出现耐药性。这项研究通过ER和HER2双染色评估了瘤内异质性情况，并计算不同模式下ER和HER2染色的细胞数量，分析了瘤内异质性和常规临床病理学因素的预测及预后价值。结果表明，在ER+/HER2+乳腺癌患者中，ER-/HER2+细胞（无HER2-细胞）与pCR独立相关；治疗后Ki67和pCR的联合预测预后优于单独使用pCR。

 

 

基于基因表达谱的乳腺癌固有亚型与治疗缓解情况和预后相关，因此可用于优化治疗策略。在临床实践中，基于免疫组化的雌激素受体（ER）/孕激素受体（PgR）/人表皮生长因子受体2（HER2）/Ki67检查，可将乳腺癌分为四种主要亚型，有助于后续治疗决策^[1，2]。围手术期的ER+/HER2+乳腺癌常需要全身治疗，如化疗、抗HER2治疗和内分泌治疗；然而，患者治疗时经常会出现耐药情况。

 

在NeoSphere和NeoALTTO试验中，HER2+乳腺癌患者术前接受了化疗和抗HER2治疗。结果表明，激素受体阴性组的pCR率高于激素受体阳性组。因此，ER+/HER2+乳腺癌对化疗联合抗HER2治疗的敏感性低于ER−/HER2+。

 

瘤内异质性（即同一肿瘤内组织学存在空间和时间上的差异）可导致治疗耐药性产生。使用下一代测序对癌症进行全面基因组分析表明，癌症具有基因型和多样性表型的异质性。ER+/HER2+乳腺癌含有的ER+和HER2+癌细胞比例可能不同，导致了瘤内异质性产生。这项研究通过ER和HER2双染色对单个细胞进行计数来评估瘤内异质性情况。

 

△ER和HER2双染（细胞核中ER为红色信号，细胞膜上HER2为棕色信号）

 

 

这项研究包括两个ER+/HER2+乳腺癌患者队列：队列A为接受手术但未进行新辅助化疗（NAC）的患者，队列B为接受NAC随后进行手术的患者。总体而言，队列A中有11/92个肿瘤和队列B中有4/45个肿瘤完全由双阳性（ER+和HER2+）细胞组成（均质）；其余由不同细胞组合构成（异质）。病理完全缓解率（pCR）因肿瘤细胞成分而异，但不因瘤内异质性而异。含有ER-/HER2+细胞但无HER2-细胞的肿瘤pCR率高于其他肿瘤类型（45.5%vs 4.3%；P=0.0013）。ER和PgR Allred分数较低的pCR率高于分数较高组（P=0.0005，P=0.024）。多变量分析表明，ER Allred评分和细胞成分（有ER-/HER2+细胞但无HER2-细胞）是pCR的独立预测因子（P=0.0055，P=0.0081）。

 

△不同患者中每种细胞类型的比例

 

在队列B中，治疗后Ki67（而非pCR）是DFS和OS的预后因素（P=0.028，P=0.017）。治疗后Ki67和pCR的联合预后价值优于其中任何一种。pCR和Ki67的联合预后价值对DFS和OS均独立（P=0.0068，P=0.0101）。

 

△队列B中的生存分析结果

 

 

这项研究通过ER和HER2双染色来分析瘤内异质性，以同时验证ER和HER2的表达效果。结果表明，细胞成分而非瘤内异质性影响了新辅助疗效。此外，若具有ER-/HER2+细胞而无HER2-细胞，即使调整了细胞成分相关因素后（包括病理阶段、PgR状态和HER2蛋白表达），也具有良好的病理缓解情况。考虑到在临床试验的HER2+乳腺癌患者中，ER-肿瘤比ER+肿瘤具有更高的pCR率，并且HER2+肿瘤对NAC（加用曲妥珠单抗）比HER2-肿瘤具有更好缓解情况，这一结果较为容易理解。

 

既往研究报告了瘤内异质性和治疗缓解间的关联，而本研究并未出现。多数既往研究使用遗传分析来观察异质性，但本研究使用两个标记物进行分析（ER和HER2表达），因此异质性的生物学意义可能不同。此外，本研究中同质组的人数非常少，难以对同质组和异质组进行合理比较；需要进一步的研究来阐明这种研究方法评估异质性的临床价值。

 

在这项研究中，pCR不是ER+/HER2+乳腺癌的预后因素；治疗后Ki67与DFS、OS相关。pCR的预后影响因乳腺癌亚型而异。一项针对HER2+乳腺癌的荟萃分析显示^[3]，与激素受体阴性乳腺癌相比，达到pCR和未达到pCR患者的生存差异大于激素受体阳性乳腺癌（激素受体阴性：HR，0.29[95%PI，0.24~0.36]，激素受体阳性：HR，0.52[95%PI，0.4~0.66]）。考虑到样本量较小，这在某种程度上可以解释该研究pCR对ER+/HER2+乳腺癌预后没有影响。此外，也有研究发现治疗后Ki67对生存有影响^[4]。治疗后Ki67≤15%的激素受体阳性乳腺癌患者DFS较好，与达到pCR患者相当。然而，这一发现并未在激素受体阴性乳腺癌患者中观察到。因此，治疗后Ki67的预后影响也因乳腺癌亚型而异，并且在激素受体阳性乳腺癌中影响更大。这项结果表明，在ER+/HER2+乳腺癌中，治疗后Ki67和pCR对生存期的联合分析相较于单独pCR分析更有优势。因此，治疗后Ki67和pCR（而非单独pCR）可以更准确地预测ER+/HER2+乳腺癌预后，当然也需要未来的临床试验进行验证。

 

 

在ER+/HER2+乳腺癌中，细胞组成影响治疗缓解情况（ER-/HER2+细胞存在而无HER2-细胞与良好的pCR率相关）。此外，治疗后Ki67和pCR联合预测预后优于单独使用pCR。然而，需要进行更大规模的前瞻性研究来验证这些结果。

 

▌参考文献：

 

1.The Japanese Breast Cancer Society clinical practice guidelines for pathological diagnosis of breast cancer，2015.Kanehara Publishing Co.2015 edition;225–226.

 

2.Curigliano G，Burstein HJ，Winer EP，et al.De-escalating and escalating treatments for early-stage breast cancer:the St Gallen international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer 2017.Ann Oncol.2017;28(8):1700-1712.

 

3.Broglio KR，Quintana M，Foster M，et al.Association of pathologic complete response to neoadjuvant therapy in HER2-positive breast cancer with long-term outcomes:a meta-analysis.JAMA Oncol.2016;2(6):751-760.

 

4.Jones RL，Salter J，A’Hern R，et al.The prognostic significance of Ki67 before and after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer.Breast Cancer Res Treat.2009;116(1):53-68.

 

审批号：CN-114110有效期至：2024-4-28

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