HER2阳性晚期乳腺癌（HER2+ABC）侵袭性较强、易复发转移且预后较差；了解HER2+ABC全身治疗的真实世界数据，可以更好地指导临床实践。这项研究分析了荷兰330例HER2+ABC患者（包括前四线全身治疗方案、结局和HR状态），发现95%的HR+/HER2+和74%的HR-/HER2+患者接受了全身治疗；后线治疗的生存时间较长，表明HER2+ABC患者多线全身治疗方案具有合理性；同时，不同HR状态的患者疗效存在差异，未来可能需要具体区分HR状态。
编者按：HER2阳性晚期乳腺癌（HER2+ABC）侵袭性较强、易复发转移且预后较差；了解HER2+ABC全身治疗的真实世界数据，可以更好地指导临床实践。这项研究分析了荷兰330例HER2+ABC患者（包括前四线全身治疗方案、结局和HR状态），发现95%的HR+/HER2+和74%的HR-/HER2+患者接受了全身治疗；后线治疗的生存时间较长，表明HER2+ABC患者多线全身治疗方案具有合理性；同时，不同HR状态的患者疗效存在差异，未来可能需要具体区分HR状态。
研究背景
随着时代进步，晚期乳腺癌的治疗方案越来越多。在过去的20年中，续用曲妥珠单抗（TBP）、拉帕替尼、帕妥珠单抗、T-DM1、来那替尼、T-DXd、图卡替尼和马吉妥昔单抗先后获得FDA和/或EMA批准。国际指南也建议HER2+ABC患者的一线治疗为曲帕双靶联合紫杉，二线治疗为T-DM1，而不关注激素受体（HR）状态[1，2]。2022年ASCO指南推荐的二线首选方案为T-DXd，三线方案为图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨[3]。
几项观察性研究表明，与HR-/HER2+患者相比，HR+/HER2+患者预后更好[4-7]。研究发现，随着帕妥珠单抗和T-DM1的加入，改善了HR-/HER2+ABC患者的总生存期（OS）；但并未改善HR+/HER2+的OS（与帕妥珠单抗和T-DM1加入前相比）[7]。这可能与一线及后续全身治疗相关，但研究较少。这项研究分析了患者HR状态及前四线的全身治疗，以及患者的肿瘤特征、无进展生存期（PFS）和OS。
研究结果
在2013-2018年筛选入组330例HER2+ABC患者，其中211例（64%）为HR+/HER2+，119例（36%）为HR-/HER2+。在一线使用全身治疗的HR+/HER2+患者中，估计有70%~80%的继续二线治疗，51%~66%三线治疗，33%~54%四线治疗。在一线治疗的HR-/HER2+患者中，估计二线继续治疗率为61%~78%，三线为30%~61%，四线为14%~50%。在四线治疗中，患者年龄、合并症（任何或心血管疾病）、WHO体能状况、（新）辅助全身治疗和无转移间隔时间（MFI）组间类似。但每次的后续治疗，转移部位数量都会增加，尤其是HR+/HER2+患者。
在HR+/HER2+患者中，一线HER2靶向治疗为60%，四线时增加到75%。在HR-/HER2+患者中，HER2靶向治疗由77%增加到91%。一般来说，对于全部HER2+人群，一旦患者接受了HER2靶向治疗，后续治疗方案大多包含HER2靶向治疗。在HR+/HER2+中，内分泌治疗（有/无HER2靶向治疗，包括化疗后的内分泌维持治疗）使用率从一线的64%下降到四线的39%，而化疗的使用率从一线46%增加到四线64%。在HR-/HER2+中，91%-96%的患者接受以化疗为基础的治疗，与治疗线数无关。
在HR+/HER2+中，一线接受全身治疗（n=201）的中位PFS为10.9个月（95%CI：8.6~13.1），中位OS为34.9个月（95%CI：25.8~44.0）；四线接受全身治疗（n=57）的中位PFS为5.6个月（95%CI：3.5~7.6），中位OS为12.8个月（95%CI：10.7~14.9）。在HR-/HER2+中，一线接受全身治疗（n=88）的中位PFS为16.5个月（95%CI：10.6~22.4），中位OS为39.9个月（95%CI：23.9~55.8），四线全身治疗（n=11）的中位PFS为6.7个月（95%CI：3.1~10.3），中位OS为15.2个月（95%CI：10.9~19.5）。
△不同HR状态下HER2+ABC晚期乳腺癌患者的各线治疗方案
在接受全身治疗的HR+/HER2+患者中，两种最常见的一线方案为内分泌单药治疗（n=72，36%）和曲帕双靶联合化疗（n=59，29%）。一线内分泌单药治疗的中位PFS为7.6个月（95%CI：4.9~10.3），中位OS为29.5个月（95%CI：19.0~40.1）。曲帕双靶联合化疗的中位PFS为21.6个月（95%CI：13.1~30.1），在56.0个月时中位OS未达到。与之相比，内分泌单药治疗的患者年龄更大、合并症更常见、体能状态更差、无转移间隔时间更长且骨转移更常见。
在HR-/HER2+全身治疗的患者中，两种最常见的一线方案是曲帕双靶联合化疗（n=64，73%）和曲妥珠单抗联合化疗（n=14，16%）。曲帕双靶联合化疗的中位PFS为21.7个月（95%CI：11.4~31.9），中位OS为48.4个月（95%CI：32.6~64.3）。曲妥珠单抗联合化疗的中位PFS为12.8个月（95%CI：8.9~16.7），中位OS为15.6个月（95%CI：0.0~56.5）。与曲帕双靶联合化疗相比，曲妥珠单抗联合化疗的患者年龄较大、体能状态较差且原发转移较少。
△不同HR状态下，常见一线治疗方案的PFS和OS
研究讨论
除了随机对照试验数据外，真实世界数据也能为日常临床实践提供决策，为未来研究提供支持。这项研究纳入了2013-2018年荷兰东南部诊断为HER2+ABC患者数据，与帕妥珠单抗和T-DM1在荷兰的上市时间一致。在真实世界中无全身治疗方案时，5%的HR+/HER2+患者和26%的HR-/HER2+接受了最佳支持治疗。这些患者的基线特征较差，结局较差。除了后线的转移部位数量增加外，患者特征大多与治疗线数无关。继续接受治疗的患者比例逐渐下降，而患者一旦开始HER2靶向治疗大多就会继续治疗。在HR+/HER2+患者中，所有治疗方案中的化疗使用率显著降低。以内分泌为基础的治疗在HR+/HER2+患者中更为常见。后线的中位生存时间较长，表明HER2+ABC患者使用多线全身治疗存在一定的合理性。
仅接受最佳支持治疗的患者在HR+/HER2+ABC中仅为少数，而HR-/HER2+的比例却更多。这表明，部分HR+/HER2+患者可能适合内分泌治疗，但不适合化疗联合HER2靶向治疗。其他患者可能选择了不含曲妥珠单抗的内分泌治疗，因为使用曲妥珠单抗会干扰后续帕妥珠单抗的疗效[8，9]。对于适合化疗的HR+/HER2+ABC患者，一线曲帕双靶联合化疗，继以曲妥珠单抗联合内分泌维持治疗是目前的最优方案[10]。
目前关于HER2+ABC多线全身治疗的研究仍然较少，本项研究与既往结果一致。此外还发现，多数患者一线和后续治疗中接受了HER2靶向治疗，说明曲妥珠单抗继续使用率较高。36%的HR+/HER2+患者接受了内分泌单药治疗，高于接受内分泌治疗联合HER2靶向治疗的患者（15%）。
对于接受全身治疗的患者而言，HR+/HER2+的中位OS为34.9个月，HR-/HER2+的中位OS为39.9个月。对于一线曲帕双靶联合化疗的患者，中位PFS类似（21.6和21.7个月），但中位OS不同（56个月时未达到和48.4个月）。PFS数据证实，帕妥珠单抗在HR+/HER2+和HR-/HER2+中的疗效类似。可能由于不同生物学原因和/或内分泌（维持）治疗，HR+/HER2+的OS更优。如果我们能够仅对适合的患者进行毒性更大、费用更高的治疗，那么就能更具成本效益。本研究结果与CLEOPATRA试验一致[11]，因此研究中筛选的患者进行基于帕妥珠单抗治疗非常合适。
总之，研究分析了2013-2018年诊断为HER2+ABC患者的现实治疗方案和结局。结果表明，保持良好体能状态的患者接受了多线（HER2靶向）治疗，并且四线治疗的中位生存期超过1年。内分泌单药方案符合指南建议，并且与年龄较大和体能较差相关。在HR+/HER2+患者中，基于内分泌的治疗通常在后续治疗中进行。未来有望出现由多种靶向治疗组成的无化疗方案，同时HER2+ABC中的HR状态区分也会越来越重要。
参考文献
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审批号：CN-115677
有效期至：2024-5-24
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