抗体偶联药物（ADC）“魔法子弹”的理念提出已有百余年，但直到21世纪才真正走入临床实践，并且历经三次重要的“技术革命”。以T-DXd为代表的第三代ADC，在抗体、连接子、载药、药物抗体比（DAR）、连接方式等药物机制方面均有明显改进，使得药物的PK/PD特征、疗效和安全性有了显著提升^[1-2]。

 

新一代ADC大多采用完全人源化抗体，具有更好的免疫细胞Fc受体（FcR）结合力和更低的免疫原性反应；连接子可裂解性和载药膜透性使其能够发挥抗肿瘤“旁观者效应”；且定点偶联技术可降低脱靶、提高稳定性，从而实现安全可控的高DAR，以提高肿瘤局部载药浓度。

 

表1.三代ADC的药物特征（来源：参考文献^[2]）

 

对于HER2阳性晚期乳腺癌，T-DM1开启了晚期乳腺癌ADC治疗的时代，但近期T-DXd成为HER2+晚期乳腺癌二线治疗的新标准。在HER2 ADC赛道上，还有多款新型药物正在开展临床试验中，将为HER2阳性乳腺癌患者打开一个全新的ADC治疗时代。

 

 

T-DM1是国际上首个获批应用于实体瘤的ADC，属于第二代ADC，其抗体为人源化IgG1曲妥珠单抗；载药为美登素衍生物DM1，不具有膜通透性，且作为微管蛋白抑制剂在紫衫类经治患者中易发生耐药；其连接子为不可裂解的硫醚键SMCC，无旁观者效应，DAR为3.5。

 

T-DM1凭借EMILIA、TH3RESA两项关键3期研究确定其在HER2+MBC领域的治疗地位，其中二线治疗的EMILIA研究显示，T-DM1的中位PFS和OS分别为9.6个月和30.9个月，较对照组拉帕替尼＋卡培他滨的6.4个月和25.1个月均有延长，ORR则由30.8%提高至43.5%^[3]。尽管此后的十余年以来，T-DM1长期作为NCCN等国际指南推荐的HER2+MBC二线治疗标准，但此类患者的中位PFS仍不足1年，仍有提升的空间以及更多有待满足的治疗需求。

 

 

T-DXd是第三代ADC率先出圈的佼佼者，其载药是新型DNA拓扑异构酶I抑制剂DXd，不易与乳腺癌常用化疗要产生交叉耐药，且活性是伊立替康的1000倍，是伊立替康活性产物SN-38的10倍；连接子为可特异性裂解的GGFG四肽连接子，加上载药的高膜透性，使其具有“旁观者效应”；此外，T-DXd的DAR高达8，大大提高局部载药浓度；而且半胱氨酸定向偶联技术使其DAR均质性优，稳定性良好、脱靶率低。

 

T-DXd在HER2+MBC领域积累了完整的“证据链”，从中位6线治疗DB-01研究的一鸣惊人，到三线/后线治疗DB-02研究的稳扎稳打，再到二线/后线治疗DB-03研究树立了新的里程碑。在DB-03研究中^[4]，T-DXd二线/后线治疗的中位PFS是T-DM1的4倍（28.8 vs 6.8个月；HR 0.33，P＜0.0001），长达28.8个月的中位PFS是当前同类临床试验中的最长记录保持者，大大抬高了HER2+MBC二线治疗PFS生存获益的“天花板”。在OS方面，虽然数据尚未成熟，但T-DXd的死亡风险可较T-DM1显著降低36%（HR 0.64；P=0.0037）；此外，T-DXd的ORR达到了78.5%，而且有21.1%的患者达到完全缓解（CR），均相较T-DM1组（ORR 35%；CR率9.5%）提高了一倍多，这些近期疗效数据可大大提振医生和患者的治疗信心。

 

基于充实而令人惊艳的循证医学证据，T-DXd已经于2022年5月获FDA批准用于既往曾接受抗HER2治疗的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者，以及新辅助治疗或辅助治疗中接受抗HER2治疗并在治疗期间或治疗完成后6个月内复发的HER2阳性乳腺癌患者；并于2023年2月获我国NMPA批准用于既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。与此同时，NCCN、ESMO、ASCO、ABC6、CSCO、CBCS等国内外权威指南推荐，均将T-DXd作为HER2+MBC二线治疗的推荐方案。除此以外，T-DXd用于晚期一线治疗（DB-09研究）、早期强化辅助治疗（DB-05研究）、新辅助治疗（DB-11研究）等正在开展中的3期临床试验，将使T-DXd继续向前拓展，为HER2阳性乳腺癌带来更多治疗变革。

 

 

T-DXd翻开了一个崭新的乳腺癌ADC治疗时代，国内外众多新型ADC纷纷加入这一赛道，试图复制更多新辉煌。但目前大多数仅有1/2期的初步研究结果报道。

 

 

SYD985的载药是DNA烷化剂杜卡霉素，通过可裂解的连接子vc-seco-DUBA与曲妥珠单抗偶联而成，其DAR仅为2.8。尽管3期TULIP研究显示，在中位4线治疗的HER2+MBC患者中，SYD985可相较于化疗延长PFS（7.0 vs 4.9个月；HR 0.64；P=0.002），但OS（20.4 vs 16.3个月，HR 0.83，P=0.153）和ORR（27.8%vs 29.5%）并没有显著改善^[5]。因此，FDA认为SYD985“需要更多的信息来支持审批决定”。

 

 

RC48的载药为微管蛋白抑制剂单甲基澳瑞他汀E（MMAE），具有膜通透性，但紫衫经治患者易产生耐药；其连接子是可裂解的Mc-VC-PAB，使其具有旁观者效应；RC48的DAR为4，但均质性相对更差。1期C001 CANCER、C003 CANCER研究的汇总分析中，RC48（2.0 mg/kg）治疗HER2+MBC的中位PFS为5.7个月，中位ORR为42.9%^[6]；目前2期研究正在开展中。

 

 

SHR1181的载药是新型拓扑异构酶I抑制剂SHR9265，连接子可裂解，同样具有膜通透性和旁观者效应，DAR大约为5.7。在2023年AACR报道的一项1期研究中，中位既往治疗线数为3，SHR1181的ORR为81.5%，其中＞3线和≤3线的ORR分别为81.1%和81.8%；6个月PFS率为73.9%^[7]。

 

 

A166的载药是微管蛋白抑制剂衍生物duostatin-5（MMAF），连接子是Val-Cit二肽，中位DAR仅为2.8。在1期实体瘤KL166-I-01-CTP研究中，4.8mg/kg A166治疗（中位治疗线数为4）HER2+MBC的ORR为73.91%，中位PFS为12.3个月[8]。

 

 

ARX788的载药是微管蛋白抑制剂AS269，通过非天然氨基酸技术定点偶联，其连接子不可裂解，载药不具有膜通透性，因此无旁观者效应；DAR则为1.9。1期ACE-Breast-01研究的中位治疗线数为4，ARX788（1.5 mg/kg）的ORR为65.5%，中位PFS为17.02个月^[9]。目前评估ARX788相比拉帕替尼＋卡培他滨治疗HER2+MBC的2/3期研究正在开展中。

 

 

MRG002是由糖修饰曲妥珠单抗通过可酶切VC连接子与MMAE偶联而成，具有膜通透性和连接子可裂解性，可产生旁观者效应，DAR为3.8。1期研究中，中位既往治疗线数为5，MRG002的ORR为53%，DCR为76%^[10]。

 

表2.HER2 ADC临床试验汇总（非头对头比较，各研究入组有差异，请谨慎解读）

 

 

ADC开启了HER2阳性乳腺癌治疗的新时代。在强手如林的HER2 ADC赛道上，T-DXd做为新型ADC的代表，其药物机制有非常突出的优势，比如载药有膜透性、连接子可裂解性使其具有旁观者效应，DAR均一性优且高达8；另一方面，T-DXd积累了最为丰富的循证医学证据，并且获得国内外指南推荐作为新的二线治疗方案。

 

目前已经有多款新型ADC正在临床试验中，不同ADC在药物机制方面略有差异，疗效和安全性也不尽相同。总体上，大多数新型ADC仍处于1/2期临床试验的早期阶段。值得注意的是，在T-DXd树立新一代ADC治疗标杆的同时，ADC临床研发的门槛也在抬高，临床医生和患者将对ADC有更高的期待。这些新型ADC能否复制T-DXd的辉煌时刻，可能难度很大，但令人充满期待。

 

参考文献

 

[1]Swain SM，Shastry M，Hamilton E.Targeting HER2-positive breast cancer:advances and future directions.Nat Rev Drug Discov.2023;22(2):101-126.doi:10.1038/s41573-022-00579-0

 

[2]Fu Z，Li S，Han S，Shi C，Zhang Y.Antibody drug conjugate:the"biological missile"for targeted cancer therapy.Signal Transduct Target Ther.2022;7(1):93.Published 2022 Mar 22.doi:10.1038/s41392-022-00947-7

 

[3]Verma S，Miles D，Gianni L，et al.Trastuzumab emtansine for HER2 positive advanced breast cancer.N Engl J Med，2012，367(19):1783?1791.

 

[4]Cortés J，Kim SB，Chung WP，et al.DESTINY-Breast03 Trial Investigators.Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer.N Engl J Med.2022 Mar 24;386(12):1143-1154.

 

[5]https://www.byondis.com/media/press-releases/us-food-and-drug-administration-issues-complete-response-letter-for-vic-trastuzumab-duocarmazine/print#:~:text=Nijmegen%2C%20The%20Netherlands%2C%20%E2%88%92%2015%20May%202023%20%E2%80%93，Biological%20License%20Application%20%28BLA%29%20for%20%5Bvic-%5Dtrastuzumab%20duocarmazine%20%28SYD985%29.

 

[6]Wang JY，Liu YJ，Zhang QY，et al.RC48-ADC，a HER2-targeting antibody-drug conjugate，in patients with HER2-positive and HER2-low expressing advanced or metastatic breast cancer:A pooled analysis of two studies.|Journal of Clinical Oncology(ascopubs.org).2021 ASCO.Abstract 1022.

 

[7]Ting Zhang，Lingfeng You，Jianyan Xu，et al.SHR-A1811，a novel anti-HER2 ADC with superior bystander effect，optimal DAR and favorable safety profiles[abstract].In:Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2023;Part 2(Clinical Trials and Late-Breaking Research);2023 Apr 14-19;Orlando，FL.Philadelphia(PA):AACR;Cancer Res 2023;83(8_Suppl):Abstract nr LB031.

 

[8]Hu XC，Zhang J，Liu RJ，et al.Updated results and biomarker analyses from the phase I trial of A166 in patients with HER2-expressing locally advanced or metastatic solid tumors.2022 ASCO.Abstract 1037.

 

[9]Zhang J，Ji DM，Shen WN，et al.Safety and anti-tumor activity of ARX788 in HER2-positive metastatic breast cancer patients whose disease is resistant/refractory to HER2 targeted agents(trastuzumab，ADCs，TKIs，and bispecific antibodies):ACE-Breast-01 trial results.2021 SABCS.PD8-04

 

[10]Guo Y，Xue J，Peng W，et al.First-in-human，phase I dose escalation and expansion study of anti-HER2 ADC MRG002 in patients with HER2 positive solid tumors.2021ESMO.271P.