编者按：通常认为癌细胞上的特定靶抗原对于抗体偶联药物（ADC）的作用至关重要；目前ADC发展迅速，种类不断增多，利用合适的生物标志物指导药物选择可以达到更好的疗效。本文探讨了研究较为成熟的乳腺癌靶抗原及其相关ADC药物。此外，评估和量化靶标（如分子成像和体外测定）可能是改善生物标志物分析的关键工具，并最终使患者拥有更多获益。

 

 

ADC代表了下一代将化疗药物传递到癌细胞的策略，类似于“智能化疗”方案^[1]。ADC由单克隆抗体、连接子以及细胞毒性药物组成，这种复合物可通过将细胞毒性药物准确传递到癌细胞，从而实现治疗效果。然而，ADC的复杂结构导致了其耐药机制的复杂性，目前尚未完全明晰^[2，3]。选择性是ADC的关键特性，与癌细胞上的靶抗原紧密相关。早期临床试验要求入组患者具有特定目标抗原，但由于连接物不稳定而导致的非靶向毒性，使得最初的ADC在实体瘤治疗中并未取得成功^[4]。然而，随着技术和研究的发展，ADC的设计和应用逐渐取得突破，目前已有多种ADC药物获得FDA批准用于实体瘤治疗。

 

△ADC结构及靶抗原

 

 

HER2是表皮生长因子受体（EGFR）家族一员，与癌细胞增殖和肿瘤发生密切相关。在乳腺癌中，约15%-20%患者的HER2为过表达[5]，通常定义为“HER2阳性”^[6]。对于HER2阳性乳腺癌而言，目前已有多种ADC已经得到批准，包括T-DM1和T-DXd。T-DM1主要用于HER2阳性乳腺癌的二线及后线治疗，而T-DXd则对于先前接受过治疗的HER2阳性和HER2低表达乳腺癌患者具有获益，成为新的二线治疗标准。T-DM1是第一款获得FDA批准的ADC，由抗HER2单抗曲妥珠单抗与微管抑制剂DM1通过连接子结合而成。目前T-DM1为HER2阳性乳腺癌的二线及后线标准治疗，并且也是未达到病理完全缓解患者的新辅助标准治疗。然而，T-DM1对于HER2低表达乳腺癌活性较差，特别是对于HER2阴性患者^[7]。另一种ADC药物T-DXd则包含可裂解的连接子、抗HER2单抗曲妥珠单抗和拓扑异构酶I抑制剂德鲁替康^[8]。其对HER2阳性和HER2低表达乳腺癌疗效良好，已成为HER2阳性转移性乳腺癌的二线治疗标准。T-DXd还对先前接受过其他ADC（T-DM1）治疗患者具有一定疗效，表明其可能克服对T-DM1耐药^[9]。此外，T-DXd在HER2低表达患者中也显示出良好疗效。

 

研究发现，HER2表达在乳腺癌中呈现连续性，而非简单的二元结果（阴性或阳性），因此，对于HER2表达多样性的评估与判断至关重要。现有的免疫组化（IHC）和原位杂交（ISH）等评估方法对于HER2低表达与HER2零表达的区分能力有限^[10，11]，因此需要需求其他方案。而新兴的定量分析方法，如检测ERBB2 mRNA，可能有助于更准确地确定HER2状态^[12]。此外，HER2存在空间和时间异质性，并且会随着肿瘤发展和耐药发生动态变化，需要重新检测。分子成像技术能够全面了解HER2在所有转移部位的分布，如HER2正电子发射断层扫描（PET/CT），从而辅助组织病理学评估^[13]。此外，循环肿瘤细胞和循环肿瘤DNA分析也成为肿瘤反应监测和ADC治疗选择的有力工具^[14]。这些新手段为HER2定量和动态评估提供了更多可能性。

 

△HER2表达评估策略

 

 

Trop-2是一种跨膜糖蛋白，在多种实体瘤中具有较高表达^[15]，并且Trop-2的过表达与某些肿瘤负面预后有关^[16]，因此成为治疗的理想靶点。Trop-2在90%以上的乳腺癌中表达，尤其是三阴性乳腺癌（TNBC）^[17]。ADC药物sacituzumab govitecan（SG）将抗Trop-2抗体与拓扑异构酶I抑制剂SN-38结合，对转移性TNBC和激素受体阳性/HER2阴性的转移性乳腺癌具有良好疗效。虽然Trop-2的表达水平对于SG疗效的预测作用尚不清楚，但FDA已批准SG用于这些亚型乳腺癌的治疗；此外，Trop-2在其他类型肿瘤中也有表达，如转移性尿路上皮癌。

 

 

HER3（Receptor Tyrosine-Protein Kinase erbB-3）是由ERBB3基因编码的膜酶^[18]，其过表达与乳腺癌、肺癌等多种肿瘤相关，并预示着不良预后。多种靶向于HER3的ADC药物正在进行，其中HER3-DXd是首个HER3靶向的ADC^[19，20]。在NSCLC中，82.7％的患者中存在HER3表达，抗EGFR TKI可能会增加HER3-DXd的活性^[21]。在乳腺癌中，HER3已被证实与内分泌耐药相关^[22]。HR阳性和HER2阴性/低表达晚期乳腺癌患者使用HER3-DXd治疗具有获益^[23]。然而，现有数据表明HER3-DXd的活性并不直接与HER3表达水平相对应，因此这需要更大规模的随机临床试验进一步的分析。

 

 

ADC的发展迎来了一个新时代，靶抗原在某些情况下可能成为分析治疗反应的生物标志物。然而，目前对ADC作用机制的解释仍受限于抗原/抗体模型。新一代ADC的发展需要更多考虑除目标抗原和旁观效应之外的因素，如肿瘤组织对细胞毒药物的敏感性、组织结构差异等。而新技术的引入，包括分子影像和基因表达，以及结合人工智能的自动分析，将有助于提高评估的准确性和一致性。

 

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审批编号：CN-20231226-00005