第一位讲者中国医学科学院血液病医院徐燕教授作了题为《PI治疗多发性骨髓瘤真实世界疗效对比》的精彩演讲。徐燕教授首先强调了MM真实世界证据（RWE）不容忽视，虽然随机对照试验（RCT）是评价临床干预效果的基础，但其结果需要RWE进一步验证及拓展补充，以评价临床干预措施在真实临床实践中的效益、风险和治疗价值，使临床研究的结论在RCT后回归真实世界。

其次，徐燕教授总结并分析了以PI为基础三药方案RCT荟萃分析结果。一项基于伊沙佐米发表的RCT研究TOURMALINE-MM1/-MM2/-MM3/-MM4的汇总分析证实了伊沙佐米的确切疗效，数据显示伊沙佐米对比安慰剂无论是对高危MM还是标危MM都能带来显著无进展生存期（PFS）获益^[1]。基于此，中国MM诊治指南均推荐基于PIs方案用于MM治疗^[2，3]。具体而言NDMM患者的诱导治疗推荐以PI联合免疫调节剂及地塞米松的三药联合方案为主；对于高危患者主张用联合PI的方案进行维持治疗2年或以上；RRMM患者尽可能选用含PI、免疫调节剂、达雷妥尤单抗以及核输出蛋白抑制剂等的3~4药联合化疗^[2]。

在上述RCT研究的基础上，徐燕教授又重点对真实世界PI疗效对比的相关研究进行了解读。Davies 2019是一项回顾性观察分析，旨在分析比较含硼替佐米（B）、卡非佐米（C）、达雷妥尤单抗（D）或伊沙佐米（I）的三联疗法在真实世界RRMM中的疗效^[4]。结果显示，在接受≥2线治疗患者和接受2-3线治疗患者中，含I方案的中位DOT最长（未经调整）为8.4个月；含I方案的TTNT（11.1月）较含B方案（9.8月）、含C方案（6.7月）及含 D方案（7.2月）长。

另一项重要的真实世界研究名为Chari 2020[5]，该研究侧重于PIs-Rd的三联方案在真实世界中的疗效比较。接受≥2线治疗MM患者中位随访14.4个月，中位DOT在IRD组为12.3个月，KRD为7.2个月，因此，与其他PI-Rd方案相比，IRd显示出更长的疗程间隔及更低的停药风险，同时在改良虚弱评分为中等/虚弱的患者中，使用IRd方案的TTNT显著长于KRd（16.8个月vs.11.8个月），因此在真实世界队列研究中，对于接受过2~3次治疗的患者，IRd三联方案的TTNT更长，疗效更好。

2022年EHA会议上曾报道一项对比IRd队列(US MM-6) vs. V-based队列(INSIGHT MM研究)的有效性研究，结果显示，与在INSIGHT MM研究中接受持续的基于注射用硼替佐米治疗的患者相比，在US MM-6研究中经基于硼替佐米方案初始诱导治疗3个周期后转换为全口服IRd治疗的患者具有显著更高的ORR、更长的DOT[6]。最后，徐燕教授表示能在真实世界中给患者带来获益，才是研究的最终目的。

奥地利Wilhelminen 癌症研究中心Heinz Ludwig教授重点解读了欧洲PI真实世界研究。Heinz Ludwig教授首先肯定了在药物爆炸时代，伊沙佐米，硼替佐米和卡非佐米等PI目前仍为MM治疗的基石类药物。

随后，Heinz Ludwig教授汇总分析并解读了多项IRD方案用于RRMM的欧洲真实世界研究，包括INSIGHT-MM&RMG、RMGstudy、Israeli registry、Paneuropean等，IRd用于RRMM的mPFS约为15.6个月到27.6个月不等^[7-10]。联合捷克、英国及瑞典数据库分析IRd方案在真实世界的有效性，结果显示，中位PFS 27.6个月，达PR以上疗效的ORR值73.8个月，该研究显示的ORR和中位PFS与3期TOURMALINE-MM1研究的结果非常相似（ORR 78%，中位PFS 20.6个月），支持IRd作为RRMM的有效口服治疗选择^[11]。

UVEA-IXA研究是一项针对欧洲7个国家309例患者开展的真实世界研究，通过欧洲早期获取药物计划（EAP），评估伊沙佐米用于RRMM患者的有效性与安全性。患者接受Ixa治疗的中位时长10.5个月，多数患者同时接受了来那度胺（98%）和地塞米松（97%）的治疗。结果显示ORR 60%，中位PFS 15.6个月，中位OS 35.5个月。前期治疗1线或2线及更多的患者，中位OS分别为43.1 vs. 31.4个月^[12]。Heinz Ludwig教授总结道，UVEA IXA数据显示Ixa是真实世界中有效、可耐受的治疗选择。伊沙佐米作为PI已在现实世界RRMM中进行了广泛研究，并显示出显著疗效，且从全口服、给药方面，显示患者依从性好并兼具安全性等优势。

广东省人民医院的钟立业教授作了题为《PI在MM治疗中的“排兵布阵”》的报告。MM当前治疗目标是尽可能延长整体生存，尽管MM治疗方案不断发展，PI类药物仍是基石选择。

中国目前有三个PI可及，应如何“排兵布阵”发挥PI的价值，钟立业教授结合不同的临床试验及真实世界数据，给予解答。首先，治疗依从性差、累积周围神经毒性（硼替佐米）、心脏毒性（卡非佐米）等因素限制了注射型PI的持续使用。而伊沙佐米全口服方案为患者日常生活提供了更多自由，也可节省多次往返医院的就医时间，并减轻由此带来的精神负担，相比于静脉注射，口服剂型更具有便利性、就诊次数少、减轻疼痛，避免静脉注射带来的毒性，是更可实现的PI持续治疗选择。其次，US-MM6研究证实早期转换口服伊沙佐米的重要意义。US-MM6研究是一项前瞻性的、基于社区的Ⅳ期研究，旨在评估NDMM患者先经3周期硼替佐米方案治疗后，转为IRd在真实世界中治疗的有效性和安全性。中位随访20个月，结果显示，转换为IRd方案后，患者的生存时间延长，2年PFS率和OS率分别为69%、85%。此外，患者的ORR率持续提升，尤其是CR率从8%提升至33%。亚组数据证实，<75岁和≥75岁患者数据同上，老年与年轻患者获益相似^[15]。此外，口服伊沙佐米方案持续治疗时间长，＜75岁患者的中位DOT可达11.8个月。安全性方面，患者服药依从性为“优秀”以及“非常好”的比例≥78%，患者生活质量改善，用药依从性好。

MM6-PLUS是我国自主开展的早转口服伊沙佐米方案的临床研究，数据显示转换为口服伊沙佐米方案后，缓解程度加深，高危患者ORR达96%。亚组数据显示，转换为口服伊沙佐米方案后，≥65岁患者缓解加深，且PFS明显长于非口服伊沙佐米方案组^[16]。总之，国内外真实世界数据均证实早转IRd方案可使患者从中获益，口服PI实现持续治疗，助力患者高质量长期生存。

四川大学华西医院龚玉萍教授发表题为“老年多发性骨髓瘤患者真实世界数据经验分享”的演讲。龚玉萍教授在报告中指出老年MM患者比例越来越高，但从新药中的获益低于年轻患者。影响老年MM患者预后的主要因素是虚弱状态，虚弱与合并症评估对老年人来说，可能比细胞遗传学分析更重要，而且虚弱程度与OS相关。基于虚弱评分进行的分层治疗可以改善“虚弱”因素对预后的不良影响。

国际血液和骨髓移植研究中心数据显示，老年MM患者接受移植数逐年增加^[17]，65岁已不是判断患者是否适合移植的唯一考量因素，应慎重选择一线疗法。老年虚弱患者的治疗方案，建议更短的诱导周期，更低剂量，密度更低的治疗，以维持较长治疗时间，达到长期缓解。龚玉萍教授团队开展了一项伊沙佐米-环磷酰胺-地塞米松（ICd）方案vs.伊沙佐米-地塞米松（Id）方案，治疗老年/虚弱NDMM患者的有效性及安全性[18]。ICd组19例，Id组17例，中位随访13.5个月，中位年龄75岁；年龄≥75岁的患者占52.8%，男性占41.7%。ORR为75.0%，ICd组和Id组分别有15例(78.9%)和12例(70.6%)患者达到≥PR(ORR)，两组间的检验效能为0.875（虽然目前纳入的患者数量较少，但效能均>0.8），≥VGPR率分别为47.4%和23.5%。ICd方案似乎比Id方案缓解更快，ORR更高，并且随着治疗周期的延长可以加深缓解深度。ICd组和Id组至≥PR的中位时间分别为2个月(范围2-5个月)和4个月(范围2-6个月)。随着患者治疗周期的延长，观察到缓解加深。在第四个周期结束时，ICd组和Id组的缓解率分别为76.5%和57.1%。最常观察到的毒性事件是1级和2级胃肠道紊乱、皮疹、血小板减少症和疲劳，其次是食欲不振、腹胀、呕吐和带状疱疹，主要发生在前三个周期，在剂量调整和支持治疗后缓解。因此，在老年/虚弱的NDMM患者的初始治疗中，口服ICd或Id方案有良好的疗效和安全性。龚玉萍教授指出，虽然在少数患者中，无法得出ICd和Id方案强有力的结论和比较，但在本试验中观察到良好的结果，方便性和耐受性可能有利于实现伊沙佐米长期有效治疗。作为一项正在进行的前瞻性研究，此项研究正在扩大样本，进一步研究ICd-I维持作为老年虚弱骨髓瘤初始治疗的有效性和安全性，以及其是否优于Id方案。

 

 

 

在专家讨论部分，河南省肿瘤医院房佰俊教授指出，中欧真实世界研究显示了伊沙佐米的独特优势，口服PI伊沙佐米给药便利，且神经系统不良反应相对较少。中山大学肿瘤防治中心王华教授表示，新一代PI伊沙佐米解决了虚弱、骨折，行动不便，外地及就诊不便的患者面临的困境，并分享了一例78岁初诊高危MM患者，应用伊沙佐米治疗5年，目前仍然耐受性良好，维持CR状态，为伊沙佐米的临床用药安全性及疗效提供了更多的临床依据。浙江大学医学院附属第二医院张旭照教授指出，紧跟钟立业教授排兵布阵方案，对于有居家治疗需求、周围神经病变等不耐受的患者，应用伊沙佐米维持治疗，高危患者可尝试IR的治疗，长期可改善生存。赣南医学院第一附属医院黄走方教授对开展单中心真实世界研究的重要意义进行了阐述。

 

参考文献

上下滑动查看更多内容

[1]Blood Cancer Journal (2023) 13:14 A pooled analysis of outcomes according to cytogenetic abnormalities in patients receiving ixazomib- vs placebo-based therapy for multiple myeloma

[2]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology：Multiple Myeloma(Version 3.2023)

[3]中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022年修订）

[4]Davies etal. EHA 2019 Poster #PS1419

[5]Chari A，etal. Expert Rev Hematol. 2020 Apr;13(4):421-433

[6]Robert M. Rifkin， et al. 2022 EAH. Abstract P947

[7]Hajek R， et al. Blood 2019;134(Supplement_1):1845， ASH 2019 poster 1845

[8]MinarikJ， et al. Blood 2019;134(Suppl1):3139

[9]Cohen YC， et al. Ann Hematol 2020;e-pub ahead of print

[10]Ludwig H et al.， Clin Lymphoma， Myeloma and Leukemia 202303981， 5. Moreau， N Engl J Med 2016; 374:1621–34

[11]Terpos E， et al. Ann Hematol 2020;99(5):1049–61

[12]Ludwig H et al.， Clin Lymphoma， Myeloma and Leukemia 2023

[13]Fujisawa M et al. Ann Hematol 2016;95:63–72

[14]Meletios A. Dimopoulos， et al. Blood Cancer J. 2020 Feb; 10(2): 17

[15]Habte Yimer， et al. IMS 2022. P-204

[16]Wenming Chen， et al. 2021 EAH. Abstract PB1646

[17]D‘Souza A， et al. CIBMTR Summary Slides， 2019.

[18]Li S， Zhang D， Yang L， Huang C， Niu T， Gong Y. Cancer Med. 2023 Mar;12(6):6523-6535.

Hajek R， et al. Blood 2019;134(Supplement_1):1845， ASH 2019 poster 1845; 2. MinarikJ， et al. Blood 2019;134(Suppl1):3139;3. Cohen YC， et al. Ann Hematol 2020;e-pub ahead of print; 4. Terpos et al， Ann Hematol. 2020 Apr 1. doi: 10.1007/s00277-020-03981， 5. Moreau， N Engl J Med 2016; 374:1621–34; 6.Ludwig H et al.， Clin Lymphoma， Myeloma and Leukemia 2023， Macro M etAl.， Future Medicine 2023