膀胱癌是发生于膀胱黏膜上的恶性肿瘤，因绝大多数属于浸润性肿瘤，故其复发率和转移率均较高，预后较差。2024年ASCO-GU年会公布了多项膀胱癌相关研究成果，而随着精准治疗进步，目前关于晚期膀胱癌的分子标志物研究也不断发表。《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属肿瘤医院朱一平教授团队分享HER2和PD-L1表达的研究进展，及其与晚期膀胱癌患者临床结局的关系。
编者按：膀胱癌是发生于膀胱黏膜上的恶性肿瘤，因绝大多数属于浸润性肿瘤，故其复发率和转移率均较高，预后较差。2024年ASCO-GU年会公布了多项膀胱癌相关研究成果，而随着精准治疗进步，目前关于晚期膀胱癌的分子标志物研究也不断发表。《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属肿瘤医院朱一平教授团队分享HER2和PD-L1表达的研究进展，及其与晚期膀胱癌患者临床结局的关系。
尿路上皮癌是泌尿系统最为常见的恶性肿瘤，其中约90%的尿路上皮癌发生于膀胱。既往针对膀胱癌的传统化疗方案，在一定程度上存在局限性，患者易复发、易转移。PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗药物，在尿路上皮癌中运用的获批及普及，打破了膀胱癌在药物治疗领域的瓶颈，进一步改善了膀胱癌患者的生存预后。
而人表皮生长因子受体-2（Human epidermal growth factor receptor，HER2）在包括尿路上皮癌在内的多种恶性肿瘤的发生发展中发挥重要作用。在膀胱癌中，既往研究发现HER2蛋白过表达（即免疫组化呈2+和3+）的比例范围为6.7%~37.5%[1]，而HER2基因扩增的比例也高达12%~30%[2，3]。也正基于此特征，抗HER2抗体偶联药物在治疗HER2过表达的局部晚期或转移性膀胱癌患者中具有良好的安全性及有效性。
本次ASCO-GU中的一项研究利用纪念斯隆·凯特琳癌症研究中心的MSK-IMPACT平台[4]，回顾性地纳入了具有HER2测序数据及HER2免疫组化结果的202例患者，其中168例还具有PD-L1免疫组化结果（图1）。研究发现在HER2基因突变或扩增的比例为22.3%，HER2免疫组化评分为0、1+、2+和3+的比例分别为18.8%、29.7%、33.7%和17.8%（图2）；而PD-L1表达CPS评分≥10的比例为48.2%。
图1：研究人群示意图
图2：HER2免疫组化评分比例
研究进一步发现，PD-L1表达（CPS评分）与HER2免疫组化评分呈负相关（P<0.001）。我国的RC48-C014研究，也有相似的结果报道。在RC48-C014研究中，HER2免疫组化阳性的患者中，PD-L1阴性的患者人数是PD-L1阳性患者人数的2.17倍（n=26 vs.n=12）[5]。
那HER2免疫组化评分越高，是否免疫治疗的效果会越差呢？2022年北肿研究团队在ASCO-GU会议上曾报道在含铂化疗失败后接受PD-1二线免疫治疗的转移性尿路上皮癌患者中，随着HER2表达水平从阴性增加至过表达，ORR呈逐渐下降的趋势[6]。
研究另外还发现肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者，不论是具有HER2基因是否突变及扩增，以及HER2免疫组化是否过表达（2+和3+vs.1+和0），其无进展生存时间（PFS）并无显著性差异（图3）。所以研究者提出，单纯通过HER2的二代测序，也是无法筛选出哪些患者更能从HER2靶向治疗中获益。同时在决定进展期的尿路上皮癌患者是否采用HER2靶向治疗时，或许可以弱化其肿瘤组织中HER2免疫组化表达情况。不过，此研究纳入的人群并未详细阐述其临床治疗方式，所以不能轻易得出HER2免疫组化评分与尿路上皮癌患者接受HER2靶向治疗有效性无关的结论。
图3：肌层浸润性膀胱癌患者PFS
晚期尿路上皮癌免疫治疗及HER2靶向治疗（抗HER2抗体偶联药物）不断普及，我国的RC48-C014研究中，转移性尿路上皮癌患者一线使用免疫治疗联合HER2靶向治疗，客观缓解率达76%，一定程度上提示ADC药物或许可以通过免疫原性细胞死亡方式激活免疫反应，使得两者药物之间存在协同作用。如何进一步筛选免疫治疗及HER2靶向治疗的优势人群，以及在一线或二线治疗时评估采用免疫治疗联合HER2靶向治疗，还是单药治疗，这是后续值得进一步深入研究的问题。
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朱一平教授
复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科主任医师，医学博士，硕士生导师。
法国斯特拉斯堡大学访问学者
中国抗癌协会泌尿肿瘤专委会膀胱癌学组委员
CSCO尿路上皮癌专委会委员
CSCO免疫治疗专委会委员
上海市泌尿外科临床质控专家委员会委员
上海市抗癌协会肿瘤免疫治疗专家委员会委员
上海市中西医结合泌尿外科委员会委员
JCO泌尿专刊中文版编委
SIU国际会员
山东省青年创新协会会员
许华教授
复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科，医学博士，主治医师
美国罗切斯特大学博士后
中国性学会泌尿外科分会委员
复旦-哈佛临床科研人员培训学员（GCSRT）
2021年浦江U星三等奖
目前主持国家自然科学基金青年科学基金项目一项，并参与多项国家自然科学基金面上项目
以第一作者在Cancer Letters、Cancers等期刊上发表SCI论文10余篇
参考文献：
1.Scherrer E，Kang A，Bloudek L M，et al.HER2 expression in urothelial carcinoma，a systematic literature review[J].Frontiers in Oncology，2022，12:1011885.
2.Robertson A G，Kim J，Al-Ahmadie H，et al.Comprehensive molecular characterization of muscle-invasive bladder cancer[J].Cell，2017，171(3):540-556.e25.
3.Kim K，Hu W，Audenet F，et al.Modeling biological and genetic diversity in upper tract urothelial carcinoma with patient derived xenografts[J].Nature communications，2020，11(1):1975.
4.Aggen D H，Shah N J.，Zheng J T，et al.HER2 and PD-L1 immunohistochemistry(IHC)expression，and HER2 genomic alterations:Associations and clinical outcomes for advanced bladder cancer.2024 ASCO-GU Abstract 538.
5.Zhou L，Xu H，Li S，et al.Study RC48-C014:Preliminary results of RC48-ADC combined with toripalimab in patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma[J].2022.
6.Li S，Wu X，Yan X，et al.Impact of different HER2 expression levels on the outcomes of second-line immunotherapy for metastatic urothelial carcinoma[J].2022.
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