编者按：非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的常规治疗手段是经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBt），按照低危、中危、高危、极高危进行危险分层，不同风险患者的术后膀胱灌注治疗、随访监测策略有所不同。近期举行的EAU大会公布了多项NMIBC研究进展，《肿瘤瞭望》特邀北京大学第一医院虞巍教授分享相关研究进展。

 

 

经尿道膀胱肿瘤电切术（TUR-BT）对比激光切除术在低级别中危膀胱肿瘤门诊患者中的应用，一项非劣效性随机对照试验（RCT）的12个月和长期随访结果

 

 

复发性低级别的中危膀胱肿瘤的治疗给患者和医疗系统带来了沉重负担。研究者曾发现，对于复发的Ta低级别膀胱肿瘤患者，门诊（OPD）膀胱肿瘤光凝术（PC-BT）在4个月无复发生存期（RFS）方面不劣于金标准TUR-BT。与TUR-BT相比，PC-BT更受患者青睐，术后并发症更少，患者术后生活质量更高。本研究的主要目的是评估复发性Ta低级别膀胱肿瘤患者在PC-BT和TUR-BT术后12个月的RFS率。次要目的是分析PC-BT和TUR-BT术后的长期RFS率和分期进展情况。

 

 

2016年至2022年期间，在丹麦一家医院开展了一项单中心随机对照临床试验，比较了在局麻下使用980 nm双极激光的门诊PC-BT与在全麻下使用金标准TUR-BT的效果。样本量为300例，12个月RFS率和分期进展预先规定的非劣效界值分别为15%和5%。300例经组织学证实为Ta低级别膀胱肿瘤复发的患者按1:1的比例随机接受PC-BT或TUR-BT，并随访7年。

 

 

154例患者接受PC-BT，146例患者接受TUR-BT。获得了299例患者的12个月的随访数据。TUR-BT组的术后12个月RFS率高于PC-BT组（44.1%vs.42.2%），差异为1.9%（95%CI：-9.3～13.2），符合非劣效性标准。PC-BT组和TUR-BT组的中位长期随访时间分别为47.2个月和49.5个月；36个月的RFS率分别为26.8%（95%CI：20.5～34.9）和32.4%（95%CI：25.5～14.3），无显著差异（P=0.35）；60个月的分期进展累积发生率分别为1.0%（95%CI：0～3.0）和0.9%（95%CI：0～2.5），差异为0.2%（95%CI：-2.4～2.7），符合非劣效性标准。

 

△两组患者RFS及分期进展累积发生率的比较

 

随访12个月，门诊PC-BT术后RFS率不劣于TUR-BT。PC-BT治疗后长期分期进展率不劣于TUR-BT，且两种治疗方式的分期进展率都很低。在门诊采用PC-BT治疗复发性Ta低级别中危膀胱肿瘤似乎是一种安全的TUR-BT替代方法。

 

 

在高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的辅助治疗中，丝裂霉素C（MMC）序贯卡介苗（BCG）并不比单独BCG更有效：一项前瞻性随机试验的中期分析结果

 

 

此前认为，MMC序贯BCG可改善高危NMIBC患者的疾病复发风险（DRR）和无病间期（DFI）。本研究旨在评估MMC序贯BCG在降低高危NMIBC患者的DRR方面是否优于单独使用BCG。

 

研究者于2021年3月至2023年6月开展了一项前瞻性随机对比试验，共纳入72例高危NMIBC患者。患者被随机分配到BCG单药组（n=31）或MMC+BCG组（n=41）。两组患者均接受BCG灌注（81 mg，每周一次，共6周诱导灌注；第3、6、12个维持灌注），MMC+BCG组在BCG灌注前一天接受4 mg MMC。主要结局是DRR。次要结局包括DFI、与治疗相关的泌尿系统症状和不良事件（AE）。

 

 

在中期分析中，BCG组和MMC+BCG组分别有6/31（19%）和10/41（24%）例患者复发（P=0.611）。MMC+BCG不能改善DFI（HR 1.23，95%CI：0.46～3.50，P=0.640）。接受序贯治疗的患者出现更多的AE（P＞0.05）和泌尿系统症状（P＜0.05）。

 

△两组患者治疗结局对比

 

 

这项研究的中期分析表明，在诱导灌注过程中，在BCG前一天使用MMC，在DRR方面没有临床优势。

 

 

TRUCE04：RC48治疗高危非肌层浸润性膀胱癌（HR-NMIBC）的Ⅱ期临床试验

 

 

RC48是一种靶向HER2蛋白的新型抗体偶联药物，对晚期尿路上皮癌具有良好疗效。然而，它在早期尿路上皮癌中的疗效和安全性还有待充分探索。为此，一项Ⅱ期临床试验旨在评估RC48在HR-NMIBC中的价值。

 

 

本项前瞻性研究共招募了19例不能完全切除肿瘤或不能耐受手术的HER2表达（IHC 2+或3+）HR-NMIBC患者。患者接受RC48 120 mg单药治疗或RC48 120 mg联合替雷利珠单抗200 mg静脉注射治疗，每三周一次，直至疾病进展（PD）、出现不可接受的毒性或研究终止。RC48的疗效通过膀胱镜检查、随机活检、尿液细胞学检查和影像学进行评估。完全缓解（CR）定义为所有评估结果均为阴性，表明没有任何疾病。疾病稳定（SD）是指至少有一项评估结果为阳性，肿瘤大小增加最大不超过20%，同时排除任何肌层浸润性膀胱癌的证据。

 

 

所有24例患者均完成了疗效和安全性评估。患者的中位年龄为69岁（范围：58～81岁）。8例（33.3%）接受了RC48单药治疗，16例患者（66.7%）接受了RC48联合替雷利珠单抗治疗。16例（66.7%，95%CI：44.7～84.4）获得了CR，8例（33.3%，95%CI：15.6～55.3）处于SD。在SD组中，1例患者的膀胱肿瘤明显缩小，另1例患者在评估期间被诊断为低级别非浸润性膀胱癌（LG/Ta）。HER2 IHC 3+和HER2 IHC 2+患者的PR率分别为73.3%（11/15，95%CI：44.9～92.2）和55.6%（5/9，95%CI：21.2～86.3）。1例患者因与治疗无关的原因死亡。最常见的1～2级治疗相关不良事件（TRAE）为瘙痒（58.3%）、皮疹（41.7%）、脱发（37.5%）、疲劳（37.5%）、厌食（33.3%）和周围神经病变（33.3%）。4例患者（16.7%）报告了3～4级TRAE，包括疲劳、瘙痒、白细胞减少和中性粒细胞减少。未报告5级不良事件。

 

 

本项研究结果表明，RC48单药治疗和RC48联合替雷利珠单抗治疗NMIBC均有良好疗效，客观缓解率高，TRAE可耐受且可控。这些研究结果表明，RC48单药治疗和RC48联合替雷利珠单抗可能是治疗NMIBC的成功策略。

 

 

Ⅰb-Ⅱ期BladderGATE临床试验的首次结果：静脉注射阿替利珠单抗+BCG膀胱灌注在BCG无效高危NMIBC患者中的前期联合用药

 

 

经尿道切除术后BCG诱导+BCG维持治疗是目前治疗高危NMIBC患者的标准疗法。2年和5年的复发率分别约为30%～40%和70%～80%。阿替利珠单抗是一种靶向PD-L1的IgG1单克隆抗体，对转移性尿路上皮癌患者有长期持久的缓解作用。既往曾报道其对BCG无反应的NMIBC患者也有显著作用。阿替利珠单抗联合标准BCG可能为NMIBC患者带来协同效益。BladderGATE（NCT04134000）是一项Ⅰb-Ⅱ期研究，旨在评估前期阿替利珠单抗+BCG膀胱灌注治疗高危NMIBC患者的安全性和有效性。

 

 

患者经组织病理学确诊为高危NMIBC，BCG无效或停用2年以上，WHO PS 0-2，血液学和器官功能正常。采用剂量递增设计来确定剂量限制性毒性和最大耐受剂量（9例），并评估扩增队列（30例）的安全性和有效性。患者接受6周诱导灌注，第3、6和12个月时接受维持灌注，每3周静脉注射1200 mg阿替利珠单抗，最长1年。收集尿液/血液和组织样本用于转化和生物标志物相关研究。主要终点是无病生存期（DFS）。次要终点包括安全性和生活质量。

 

 

共纳入36例患者，中位年龄70岁，86%为男性，61%曾吸烟者，22%吸烟者，17%从未吸烟，44%的患者肿瘤大小≥3 cm。在中位22个月的随访中，56%的患者完成了BCG治疗，89%的患者接受了充分的BCG治疗（5次诱导灌注+至少2次维持灌注）。共13例患者停用阿替利珠单抗，包括7例免疫相关不良反应（irAE；1例2级皮炎，3级肝炎、脑炎、肺炎、心肌炎、肾上腺功能不全和银屑病各1例），3例早期复发疾病，3例PD。所有irAE均可控，无死亡病例报告。在分析的36例患者中，5例（14%）局部高级别复发，1例低级别NMIBC，1例上尿路尿路上皮癌（UTUC），3例出现局部肌层浸润性膀胱癌进展性疾病（8%）。初步的2年DFS率为72.8%（95%CI：56.1～89.5）。

 

△BladderGATE研究中位DFS

 

 

对于高危NMIBC患者，阿替利珠单抗+BCG膀胱灌注的联合用药策略似乎可行且安全。2年局部复发率为14%，局部疾病进展率为8%，这些都是很有希望的结果，有待ALBAN的Ⅲ期随机研究数据证实。

 

 

度伐利尤单抗膀胱灌注在BCG治疗失败高危NMIBC患者中的应用：希腊泌尿生殖系（GU）癌症组Ⅱ期研究的最终结果

 

 

免疫疗法时代下膀胱保留是高危NMIBC和BCG治疗失败患者非常关注的一个领域。本研究旨在介绍一项Ⅰ/Ⅱ期研究的最终结果，该研究评估了度伐利尤单抗膀胱灌注在上述患者中的疗效和安全性，以及关于度伐利尤单抗灌注后稳定性的体内数据。

 

 

希腊GU癌症组开展了一项开放标签、单臂、多中心、Ⅱ期临床试验。Run-in期确定度伐利尤单抗的最大耐受剂量（MTD）设定为1000 mg。Ⅱ期方案为度伐利尤单抗以MTD剂量进行6周灌注治疗，主要终点为治疗结束后1年的无高级别复发生存率（HG-RFR）。次要终点包括最后一次膀胱灌注度伐利尤单抗后30天、3个月和6个月的毒性和HG-RFR。此外，还收集了关于度伐利尤单抗灌注后稳定性的数据。

 

两个阶段共招募了30例患者（Run-in期9例，Ⅱ期21例）。基线中位年龄为66岁。在Ⅱ期的21例患者中，1例撤回知情同意，1例因Covid-19死亡，因此有19例患者接受了研究主要终点的评估。度伐利尤单抗灌注后1年，19例可评估患者中有7例仍未出现高级别复发（1年HG-RFR：38.5%，95%CI：17.7～59.1）。研究治疗结束后1、3和6个月的HG-RFR分别为70%（95%CI：45.1～85.3）、55%（95%CI：31.3～73.5）和38.5%（95%CI：17.7～59.1）。在毒性方面，除局部刺激外，没有发现严重不良事件。对整体研究人群进行的疗效分析显示，4例（21%）在最后一次度伐利尤单抗灌注后的1、3、7和13个月出现≥T2的疾病复发。1年无≥T2复发生存率为83.9%（95%CI：57.9～94.5）。7例患者（37%）在完成研究治疗后的3～13个月接受了根治性膀胱切除术。1年时接受根治性膀胱切除的患者比例为25%（95%CI：10.2～49.6），中位保留膀胱生存期为19.9个月。灌注后的度伐利尤单抗回收量（以mg为单位计算）：接受750 mg治疗的2例患者分别为749.65 mg和751.43 mg，接受1000 mg治疗的2例患者分别为998.83 mg和999.18 mg。

 

△HG-RFR、无≥T2复发生存率、无膀胱切除生存率

 

 

在BCG治疗失败的高危NMIBC患者中膀胱灌注1000 mg的度伐利尤单抗是安全的，毒性可忽略不计。本项研究的疗效结果令人鼓舞，表明这一策略在NMIBC领域值得进一步研究。

 

 

膀胱丝裂霉素电动给药治疗BCG膀胱灌注治疗失败的原发性高危NMIBC：一项单臂Ⅱ期多中心前瞻性研究

 

 

在一项单臂Ⅱ期多中心回顾性研究中，研究者观察了膀胱内丝裂霉素电动给药（EMDA/MMC）对BCG治疗失败且不适合或不愿意进行膀胱切除术的原发性高危NMIBC患者的影响。

 

 

2006年1月至2018年12月，纳入经组织学确诊为BCG无反应的高危NMIBC（伴有或不伴有原位癌）患者。经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）和再次TURBT后，患者最初6周接受每周1次的膀胱EMDA/MMC治疗，无反应者在随后的6周继续接受每周1次的治疗，有反应者则在随后的9个月接受每月1次的治疗。前两年每3个月对患者进行一次随访，此后每6个月进行一次随访，随访时间最长为5年。主要终点是原位癌患者3个月的CR率（无高危NMIBC或进展性疾病）和完全切除乳头状疾病患者的RFS率。次要终点包括PD率、疾病特异性生存率和总生存期。

 

 

从2006年1月到2018年12月，共纳入191例患者，根据美国FDA对BCG无反应NMIBC的定义，89例患者（48例原位癌患者和41例单纯乳头状疾病患者）纳入疗效和安全性分析。中位随访时间为40个月（IQR 58～27）。在48例原位癌患者中，分别有23例（47.9%）、26例（54.2%）、19例（39.6%）、12例（25%）和11例（22.9%）在第3、6、12、18和24个月时获得CR。在41例BCG无反应乳头状疾病患者中，分别有38例（92.7%）、32例（78.1%）、29例（70.7%）、20例（48.8%）和17例（41.5%）在第3、6、12、18和24个月时无复发。总体而言，单纯乳头状疾病患者的高级别复发率（24.4%vs.64.6%；P=0.0002）、疾病进展率（14.6%vs.41.7%；P=0.0554）、总死亡率（39%vs.68.7%；P=0.9379）和疾病特异性死亡率（4.9%vs.20.8%；P=0.1465）均低于原位癌患者。TRAE可忽略不计，且主要发生在膀胱。

 

△疗效人群中的CR率和无高级别复发率

 

△总体肿瘤复发、进展为肌层浸润性疾病和死亡情况

 

 

对于BCG治疗失败的高危NMIBC患者，膀胱EMDA/MMC是一种安全的治疗选择。