自20世纪80年代初，科学家们着手对乳腺癌细胞表面的蛋白质进行研究，并识别出一种与此类癌症密切相关的蛋白质，即人类表皮生长因子受体2（HER2）。随后的研究证实，HER2蛋白的过量表达与乳腺癌的严重程度及其预后之间存在显著关联。研究者们通过对HER2基因的发掘及深入探究，不仅对乳腺癌的发病机制有了更透彻的认识，还为开辟了新的治疗途径。2001年H0648g研究结果显示，晚期乳腺癌一线化疗中加入曲妥珠单抗（Trastuzumab）可有效提高客观缓解率（ORR），延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），且安全性可控^[1]。从而确立了曲妥珠单抗联合化疗一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的地位。

 

 

酪氨酸激酶抑制剂（TKI）通过抑制HER2信号通路来抑制肿瘤细胞的生长和扩散。随着科学家们对乳腺癌的研究不断深入，靶向治疗迎来酪氨酸激酶抑制剂发展的时代。2007美国食品药品监督管理局（FDA）批准口服TKI拉帕替尼（Lapatinib）联合卡培他滨（Capecitabine）用于曲妥珠单抗治疗失败的转移性乳腺癌^[2]，标志着TKI在HER2阳性乳腺癌应用的开始。

 

2009年ExteNET研究启动，5年随访结果显示，在化疗联合曲妥珠单抗治疗后给予TKI奈拉替尼（Neratinib）1年强化治疗，能降低高危患者的复发和死亡风险^[3]。

 

2018年中国批准呲咯替尼（Pyrotinib）用于曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性转移性乳腺癌患者的解救治疗，也迎来了TKI时代的发展。

 

 

继单靶时代和TKI时代之后，HER2阳性乳腺癌迎来了双靶时代。帕妥珠单抗（Pertuzumab）是继曲妥珠单抗之后开发大分子抗HER2靶向药物，二者联用可叠加抗体依赖细胞介导的细胞毒作用，更全面地阻断HER2以提高疗效。2012年CLEOPATRA研究结果显示，在HER2阳性转移性乳腺癌患者中，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和紫杉类化疗可延长PFS和OS^[4]。从而奠定了曲帕双靶向在晚期一线治疗中的地位。在早期HER2阳性乳腺癌中，APHINITY研究结果显示，曲帕双靶向比曲妥珠单抗单药能有效降低复发风险，增加了腋窝淋巴结阳性等高复发风险患者的更多获益的机会，为术后辅助治疗的提供了更多选择。2020年，帕妥珠单抗在中国上市，开启了中国HER2阳性乳腺癌的双靶治疗时代。

 

 

抗体偶联药物（ADC）的药物结构设计旨在将细胞毒性药物选择性地直接递送至肿瘤细胞内部，兼具高效杀伤肿瘤细胞和低不良反应的特性。首个用于乳腺癌的ADC恩美曲妥珠单抗（Trastuzumab emtansine，T?DM1）于2013年面世。EMILIA研究结果显示，T?DM1较拉帕替尼联合卡培他滨延长了患者的PFS和OS^[5]，奠定了其在既往曲妥珠单抗联合紫杉类治疗失败的HER2阳性转移性乳腺癌解救治疗中的地位。

 

德曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan，T-DXd）是新一代的抗HER2 ADC，DS8201-A-J101研究的数据显示，在可评估的73名患者中（含14名HER2低表达患者），ORR为40%，疾病控制率（DCR）为90%。该研究的乳腺癌患者中，接受RP2D阶段的患ORR)为42.2%，DCR高达97.8%[6]。从而为其在乳腺癌领域的“命运（DESTINY）”系列的研究奠定了基础。

 

2017年8月，基于A-J101研究，FDA授予T-DXd后线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的突破性疗法认证。2019年12月，DESTINY-Breast01数据发布的当月，T-DXd在美国获批上市。

 

DESTINY-Breast03于2022年的圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上公布了数据，同期结果发表在《柳叶刀》杂志上。在关键次要终点OS分析中，虽然中位OS尚未达到，但T-DXd较T-DM1相降低了36%的死亡风险，且是否基线脑转移、有无基线内脏疾病、激素受体(HR)阳性或HR阴性的患者、既往是否使用帕妥珠单抗或系统治疗等各亚组生存获益表现一致。盲态独立中心审查(BICR)的评估显示T-DXd较T-DM1的mPFS显著改善，为28.8个月vs 6.8个月。T-DXd确认的ORR为78.5%，其中21.1%的患者表现出完全缓解(CR)^[7]。

 

DESTINY-Breast03的主要研究终点：PFS（上图）和OS（下图）

 

随着T-DXd的研究结果陆续公布，国内乳腺癌医生和患者对T-DXd充满了期待。2020年10月14日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）网站显示T-DXd获批临床试验申请。2022年3月21日，T-DXd的上市申请获得中国国家药品监督管理局（NMPA）受理。

 

2个多月后，2022年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）公布的DESTINY-Breast04研究带来了T-DXd治疗HER2低表达乳腺患者的PFS和OS双阳性结果^[8]，标志着T-DXd获益人群将从HER2阳性拓展至HER2低表达患者。从而为整个晚期乳腺癌的抗HER2治疗临床实践带来了变革。

 

2022年8月5日，FDA批准T-DXd用于治疗无法切除或转移性HER2低表达（HER2-low）乳腺癌患者。

 

FDA官网

 

 

2022年8月18日，CDE官网显示T-DXd治疗HER2低表达乳腺癌适应症的上市申请获得受理（受理号：JXSS2200033）。

 

2023年2月24日，NMPA批准T-DXd上市，用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。丰富了中国HER2阳性晚期乳腺癌患者的二线治疗的ADC选择。

 

2023年7月12日，在T-DXd获得NPMA批准第一个适应症的5个月后，T-DXd再次被NMPA批准用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）成人乳腺癌患者。拓展了中国乳腺癌的抗HER2治疗人群，为HER2低表达患者带来了新的选择。

 

立足于今天，适逢T-DXd的在华上市一周年，已有诸多HER2阳性和HER2低表达乳腺癌患者的治疗方案与国际接轨，并从T-DXd的治疗中取得获益。期待更多的中国患者能够得到更好的治疗，让生存获益更上一层楼。

 

参考文献：

 

[1]Slamon DJ，Leyland-Jones B，Shak S，et al:Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2.N Engl J Med 344::783，2001-792

 

[2]Ryan Q，et al.FDA drug approval summary:lapatinib in combination with capecitabine for previously treated metastatic breast cancer that overexpresses HER-2.Oncologist.2008 Oct;13(10):1114-9.

 

[3]Martin M，et al.Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in HER2-positive breast cancer(ExteNET):5-year analysis of a randomised，double-blind，placebo-controlled，phase 3 trial.Lancet Oncol.2017 Dec;18(12):1688-1700.

 

[4]Baselga，J，et al.Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer.N Engl J Med 2012;366:109-119

 

[5]Verma S，et al.Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer.N Engl J Med.2012 Nov 8;367(19):1783-91.doi:10.1056/NEJMoa1209124.Epub 2012 Oct 1.Erratum in:N Engl J Med.2013 Jun 20;368(25):2442.

 

[6]Tamura K，et al.Trastuzumab deruxtecan(DS-8201a)in patients with advanced HER2-positive breast cancer previously treated with trastuzumab emtansine:a dose-expansion，phase 1 study.Lancet Oncol 2019;20:816-826.

 

[7]Hurvitz SA，et al.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer:updated results from DESTINY-Breast03，a randomised，open-label，phase 3 trial.Lancet.2023 Jan 14;401(10371):105-117.

 

[8]Modi S，et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2022 Jul 7;387(1):9-20.