虽然大多数其他癌症的发病率已经下降或趋于稳定，但子宫内膜癌的发病率和死亡率仍在上升[1]。过去2-3年间，子宫内膜癌治疗领域迅速发展。虽然手术和放射疗法仍然是早期疾病的主要治疗方法，但多种靶向疗法的发展为晚期疾病和子宫内膜癌中更具侵袭性的类型提供了更多的治疗选择，而这两种疾病的预后都较差。本文重点介绍了子宫内膜癌靶向疗法的最新进展。
虽然大多数其他癌症的发病率已经下降或趋于稳定，但子宫内膜癌的发病率和死亡率仍在上升[1]。过去2-3年间，子宫内膜癌治疗领域迅速发展。虽然手术和放射疗法仍然是早期疾病的主要治疗方法，但多种靶向疗法的发展为晚期疾病和子宫内膜癌中更具侵袭性的类型提供了更多的治疗选择，而这两种疾病的预后都较差。本文重点介绍了子宫内膜癌靶向疗法的最新进展。
- 具有里程碑意义的NRG-GY018和RUBY试验表明免疫检查点抑制剂（ICI）可改善晚期子宫内膜癌患者的预后。
- 免疫疗法和抗血管内皮生长因子（VEGF）药物的组合可用于某些缺乏生物标志物表达的肿瘤。
- DESTINYPanTumor02试验为过表达人表皮生长因子受体2（HER2）的子宫内膜癌带来进展。
PD-1抑制剂
程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）是一种在T细胞上表达的抑制性受体，可与程序性细胞死亡配体1（PD-L1）结合。PD-L1在许多免疫细胞上表达，但也可以表达在肿瘤细胞上。子宫内膜癌细胞表面表达的PD-L1与T细胞上的PD-1受体相互作用导致T细胞功能减弱，从而消除免疫系统攻击肿瘤细胞的能力。使用PD-1抑制剂治疗可阻止这种配体-受体相互作用并恢复T细胞的抗癌功能。
自从KEYNOTE-158研究证明错配修复缺陷（dMMR）肿瘤患者有临床获益以来，抗PD-1抗体帕博利珠单抗一直被用作复发性子宫内膜癌的单药治疗方案[2]。
2022年，Makker等人开展的一项III期试验[3]公布了结果，该试验评估了免疫疗法在治疗复发性子宫内膜癌中的作用，特别是针对错配修复功能正常（pMMR）肿瘤患者。该试验在800多名晚期或复发性子宫内膜癌患者中，比较了帕博利珠单抗和口服VEGF抑制剂乐伐替尼的组合vs医生选择的下一线化疗。研究发现，在pMMR人群中，无进展生存期（PFS）从化疗的中位3.8个月显著改善到帕博利珠单抗+乐伐替尼的中位6.6个月。在pMMR人群中，总生存期（OS）也从12个月提高到17.4个月。
在确定免疫疗法在复发阶段治疗中具有明显益处后，Eskander等人在NRG-GY018试验中首次评估了使用帕博利珠单抗作为前期治疗的效果[4]，比较了标准一线化疗（卡铂和紫杉醇）±帕博利珠单抗。这项随机、国际、III期试验纳入了800多名携带除癌肉瘤外任何组织学类型的晚期或复发性子宫内膜癌的患者。患者接受卡铂/紫杉醇联合帕博利珠单抗或安慰剂治疗，然后接受维持性帕博利珠单抗或安慰剂治疗。结果显示，添加免疫疗法后PFS有所改善，dMMR肿瘤患者使用帕博利珠单抗的疾病进展或死亡风险比使用安慰剂的患者低70%，pMMR肿瘤患者使用帕博利珠单抗的疾病进展或死亡风险比使用安慰剂的患者低46%。
在类似的随机、国际、III期RUBY试验中[5]，Mirza等人在近500名携带任何组织学类型的晚期或复发性子宫内膜癌患者中比较了标准化疗±另一种PD-1抑制剂dostarlimab。结果显示，在标准化疗中添加dostarlimab可显著改善PFS。今年3月在妇科肿瘤学会（SGO）年会上公布的数据也表明OS有所改善[6]。与NRG-GY018一样，RUBY试验再次在dMMR人群中发现了显著的获益。
这三项具有里程碑意义的试验的结果表明，免疫疗法在子宫内膜癌中的作用越来越大，尤其是在初始治疗时，以及生物标志物有助于指导治疗方案的制定。
要点
使用PD-1抑制剂可改善前期治疗和复发阶段的临床结果。对于dMMR肿瘤患者，使用PD-1抑制剂治疗的获益更大。
抗HER2疗法
HER2是一种细胞表面蛋白，可过度表达并促进肿瘤发生。HER2被用作乳腺癌、胃癌和结肠癌的预后生物标志物和治疗靶点，但在子宫内膜癌最具侵袭性的组织学亚型（浆液性、透明细胞和癌肉瘤）中HER2过表达的发生率也很高（20%-30%）。曲妥珠单抗是一种针对HER2的单克隆抗体，最常用于HER2阳性乳腺癌。2018年，一项II期试验表明，曲妥珠单抗联合标准化疗可改善HER2过度表达的浆液性子宫内膜癌的PFS[7]。鉴于侵袭性浆液性组织学类型肿瘤预后不良且复发时相对缺乏有效的治疗方法，这些研究结果非常重要且很有前景。
最近，抗体-药物偶联物（ADC）已成为癌症靶向治疗的前沿。ADC通过与癌细胞上的特定靶点结合的单克隆抗体将化疗药物直接递送至癌细胞。ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd）由抗HER2单克隆抗体、拓扑异构酶I抑制剂有效载荷和可裂解连接子组成。II期DESTINY-PanTumor02试验[8]包括子宫内膜癌、卵巢癌和宫颈癌队列，以及四种其他非妇科恶性肿瘤，在每个队列中有40名HER2过度表达的晚期或复发性恶性肿瘤患者接受了T-DXd治疗。
子宫内膜癌队列的结果特别令人鼓舞。子宫内膜癌患者的总体缓解率（ORR）高达57.5%，中位PFS超过11个月。在HER2更高表达的子宫内膜癌患者中，反应率甚至更高。这些结果在大多接受过至少2种先前治疗的患者群体中是前所未有的。使用ADC时，眼部毒性和肺部毒性尤其令人关注，但在本研究中，这类毒性大多是低级别且可控的。
结论
抗HER2疗法（包括抗体-药物偶联物）可有效治疗HER2过度表达的最高风险子宫内膜癌患者。
文源
Gynecologic Oncology:Update on Endometrial Cancer Treatment-Medscape-June 19，2024.
参考文献
1.Siegel R et al.CA Cancer J.2024;74(1):12-49.
2.Marabelle A et al.J Clin Oncol.2020;38(1):1-10.
3.Makker V et al.N Engl J Med.2022;386(5):437-48.
4.Eskander RN et al.N Engl J Med.2023;388(23):2159-70.
5.Mirza MR et al.N Engl J Med.2023;388(23):2145-58.
6.Powell MA et al，editors.Society of Gynecologic Oncology Annual Meeting on Women’s Cancer，2024;San Diego，CA.
7.Fader AN et al.J Clin Oncol.2018;36(20):2044-51.
8.Meric-Bernstam F et al.J Clin Oncol.2024;42(1):47-58.
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