编者按：子宫内膜癌是发病率位居第二的女性生殖系统恶性肿瘤，仅次于子宫颈癌；且呈逐年上升趋势，严重威胁着我国女性健康与生命。随着“精准治疗”时代的到来，众多靶向、免疫治疗为复发/转移性子宫内膜癌患者带来了治疗希望。在过去的2022年中，复发/转移性子宫内膜癌领域发生了哪些重要的研究进展？《肿瘤瞭望》特邀电子科技大学附属肿瘤医院王登凤教授与张国楠教授总结如下。

 

 

对于一线含铂药物治疗失败后的患者，目前尚没有高级别的证据确定有效的二线标准治疗方案。近年来涌现了众多以生物标志物为导向的靶向、免疫治疗，包括基于MSI-H/dMMR或TMB-H选择PD-1/L1抑制剂，基于HER2、NTRK选择靶向治疗等。

 

 

目前仅有拉罗替尼和恩曲替尼（NTRK抑制剂）、卡博替尼（多靶点TKI）用于二线治疗。在大分子单抗方面，曲帕双靶（曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗）已经是HER2+乳腺癌的标准疗法。2022年ASCO报道了一项2期篮子试验，入组的40例HER2扩增晚期实体瘤患者（其中12.5%为子宫内膜癌）接受曲帕双靶治疗，可获得22.5%的ORR（BICR评估），≥3级不良事件发生率为32.5%，以中性粒细胞减少、高血压、周围神经病变常见^[1]。

 

在小分子TKI和抗体偶联药物（ADC）方面，2022年SGO报道的两项临床前研究分别提示AKT抑制剂Ipatasertib和HER2 ADC药物DS8201对子宫内膜癌具有抑制作用^[2-3]，仍有待人体临床试验来验证其抗肿瘤活性和安全性。Ipatasertib联合甲地孕酮治疗复发/转移性子宫内膜的1/2试验已在计划中，但尚未开始招募^[4]。值得注意的是，“魔术子弹”抗体偶联药物是近年来各瘤种的研究热点，DS8201已经在乳腺癌、肺癌、胃癌等领域取得诸多突破，正在开展的DESTINY-PanTumor01、02研究均设置了子宫内膜癌队列^[5-6]，期待未来相关数据的报道；除了靶向HER2的ADC以外，Trop-2、HER3、B7-H3等其他靶点的ADC也在研究中，今年ESMO报道的一项1/2期研究中，纳入了包括子宫内膜癌在内的91例晚期实体瘤患者，使用B7-H3 ADC（DS-7300）治疗的有效率为33%（30/91），DCR（PR＋SD）为71.4%^[7]。此外，各类靶向联合免疫治疗也是子宫内膜癌的探索热点（见下文）。

 

 

KEYNOTE-158研究开启了晚期子宫内膜癌免疫治疗的序幕，帕博利珠单抗基于该研究获FDA批准用于MSI-H/dMMR晚期实体瘤二线/后线治疗。今年ESMO大会更新报道了该研究MSI-H/dMMR晚期子宫内膜癌患者（队列D和K，n=94）的长期随访数据，ORR为50%，中位PFS和OS分别为13.1个月和65.4个月，4年PFS率和OS率分别达到了37%和59%，取得了令人鼓舞的长期生存结果^[8]。

 

Dostarlimab是一种PD-1抑制剂，去年基于GARNET研究队列A1数据获得FDA批准dMMR/MSI-H实体瘤二线/后线治疗适应证。今年的ASCO和ESMO大会进一步报道了GARNET研究队列A1（dMMR/MSI-H）和队列A2（错配修复完整/微卫星稳定，MMRp/MSS）的数据^[9-10]：dMMR/MSI-H和MMRp/MSS患者的ORR分别为45.5%和15.4%，中位PFS分别为6.0个月和2.7个月，中位OS分别为未达到和16.9个月；安全性与既往报道相似。另一项GARNET研究事后分析则显示，p53突变和无特殊分子特征（NSMP）患者的ORR分别为18.1%和12.3%^[11]。这些数据表明dMMR/MSI-H子宫内膜癌患者对Dostarlimab治疗的获益更明显；而IGCS报道的一项探索性分析则表明，不同dMMR类型（MLH1、PMS2、MSH2、MSH6缺失或突变）患者的疗效无显著差异^[12]。

 

 

斯鲁利单抗是我国原研的PD-1抑制剂。今年ASCO大会报道了ASTRUM-010研究的更新数据^[13]，该研究入组了108例晚期实体瘤患者（其中主要疗效分析人群和敏感性疗效人群中各有5例患者为子宫内膜癌），主要疗效分析人群和敏感性疗效人群中的ORR分别为39.7%和43.1%；中位DoR均为未达到，1年DoR率分别为92.1%和95.8%；中位PFS均为未达到，1年PFS率分别为60.2%和69.4%；中位OS均为未达到，1年OS率分别为74.5%和82.4%。在安全性方面，斯鲁利单抗的≥3级不良事件发生率为27.8%，≥3级免疫相关不良事件发生率仅为3.7%。ASTRUM-010研究中斯鲁利单抗显示了良好的抗肿瘤活性、持久的生存获益和可控的不良反应。基于该研究，中国NMPA已经批准斯鲁利单抗用于MSI-H实体瘤二线治疗的适应症。

 

 

除了PD-1/L1免疫检查点抑制剂以外，一些新型免疫疗法也开始在晚期子宫内膜癌中探索。今年ESMO大会上，我国学者报道一项TC-A101（一种靶向于ALPP的CAR-T疗法）用于卵巢癌和子宫内膜癌的首次人体试验，在3例患者中有2例发生肿瘤消退，1例达到PR；所有患者均没有发生细胞因子释放综合征和CAR-T相关不良事件^[14]。此外，抗LAG-3、抗TIGIT等新型免疫疗法联合PD-1/L1抑制剂应用于包含子宫内膜癌的晚期实体瘤初步研究中，也显示了积极的抗肿瘤活性^[15-16]。

 

 

当前子宫内膜癌的二线/后线治疗是以生物标志物为导向，免疫联合靶向治疗有助于实现更广人群的覆盖。2022年NEJM发表的3期KEYNOTE-775研究中位随访12.2个月（联合组）数据显示，帕博利珠单抗＋仑伐替尼用于复发/转移性子宫内膜癌患者二线/后线治疗，可显著延长全人群的PFS（7.2 vs 3.8个月；HR 0.56；P＜0.001）和OS（18.3 vs.11.4个月；HR 0.62，P＜0.001）^[17]。今年ESMO大会进一步报道了延长随访的数据（联合组中位随访18.7个月），全人群的PFS（7.3 vs 3.8个月；HR 0.56）和OS（18.7 vs 11.9个月；HR 0.65）依然保持明显获益；pMMR人群也是如此；但需注意此次更新数据时，化疗组有8.7%的患者交叉至联合组^[18]。此前ASCO大会报道了该研究的PFS2数据，联合组和化疗组分别有115/411例、200/416例接受了后续治疗，其中化疗组中有32例患者接受了帕博利珠单抗＋仑伐替尼的后续治疗，结果显示无论是全人群（16.0 vs 9.5个月；HR 0.56）还是pMMR人群（14.4 vs 9.8个月；HR 0.62），联合治疗的PFS2均较化疗有延长^[19]。这些长期的随访中，在后续治疗更加复杂的情况下，联合治疗组的生存获益依然优于化疗组。

 

 

其他已报道的免疫联合靶向治疗主要集中在2期研究探索，其中也不乏中国原研方案。2022年ASCO大会报道的一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于至少一线治疗失败的复发/转移性子宫内膜癌患者的单臂2期研究^[20]，该联合方案的ORR为47.6%，中位PFS为11.8个月，≥3级TRAE发生率为47.6%，以γ-谷氨酰转移酶升高（28.6%）、直接胆红素升高（19.0%）最常见。2022年ESMO大会报道的TQB2450（PD-L1抑制剂）联合安罗替尼用于二线/后线治疗的ORR为33.3%，中位PFS为6.6个月，常见的≥3级不良事件为高血压（20.63%）和手足综合征（6.35%）^[21]。此外，2022年IGCS大会报道的阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的ORR则为30%，中位PFS为7.89个月，≥3级不良事件发生率为29%^[22]。今年ASCO大会报道的2期EndoBARR研究^[23]，采用的则是贝伐珠单抗＋阿替利珠单抗＋卢卡帕利三联组合，ORR为42%，中位PFS和OS分别为6.2个月和15.5个月；常见的≥3级不良事件为腹痛（19%）、LFT/淀粉酶升高（16%）、贫血（11%）、白细胞减少（8%）、高血压（8%）等。

 

复发/转移性子宫内膜癌的治疗包括手术、放疗和全身治疗等综合治疗手段。对于初次手术后局部复发的患者，可选择外照射放疗联合阴道近距离放疗（VBT），或挽救性放疗联合全身治疗^[24-26]。那么，哪些患者适合单独放疗或放疗联合全身治疗？2022年IGCS大会口头报告的一项随机试验，纳入了165例盆腔局部复发的患者，其中大多数患者为G 1/2（81%）、阴道（86%）复发。结果显示相较于单独放疗，放疗联合顺铂周疗的PFS更差（HR 1.40，95%CI：0.82~3.39，P=0.8919），表明低级别、阴道复发患者增加化疗并不能改善预后，甚至可能降低生存获益^[27]。

 

在全身治疗方面，目前卡铂联合紫杉醇（CP方案）仍是复发/转移性子宫内膜癌的首选一线化疗方案；对于广泛转移、ER/PR阳性、分化好的子宫内膜样癌患者可选择激素治疗；标志物指导下的靶向、免治疗主要用于二线治疗。今年的国际学术会议上，报道了一些靶向、免疫的新进展，有望为复发/转移性子宫内膜癌一线治疗增加新选择。

 

2022年SGO大会报道的3期ENGOT-EN5/GOG-3055/SIENDO研究^[28]，入组了263例经CP化疗至少12周且达到部分缓解或完全缓解（PR/CR）的患者，给予口服选择性输出蛋白1（XPO1）抑制剂塞利尼索（selinexor）或者安慰剂作为维持治疗。结果显示相较于安慰剂，塞利尼索维持治疗的中位PFS有显著延长（5.7 vs 3.8个月；HR 0.705，95%CI：0.499~0.996；P=0.024）；其中子宫内膜样癌（9.2 vs 3.8个月；HR 0.57，95%CI：0.348~0.944；P=0.014）和p53野生型（13.7 vs 3.7；HR 0.38；95%CI：0.210~0.670；P=0.0003）获益更显著。OS尚未成熟。在安全性方面，塞利尼索的常见≥3级治疗相关不良事件（TRAE）是恶心（10%）、中性粒细胞减少（9%）、血小板减少（6%）、疲劳（6%）等。2022年ASCO报道的分子分型亚组数据显示p53野生型（HR 0.375）、MSS/pMMR（HR 0.593）、低拷贝型（HR 0.16）获益显著，但p53突变（HR 1.306）、MSI-H（HR 1.41）、高拷贝型（HR 1.31），POLE突变例数较少（仅2例）；表明塞利尼索维持治疗可能更适合于NSMP患者[29]。

 

 

目前，子宫内膜癌的常见激素治疗药物包括醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮等孕激素类药物，以及芳香化酶抑制剂、他莫昔芬和氟维司群等雌激素受体调节剂。阿贝西利（Abemaciclib）等靶向于细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）的新型内分泌靶向药物已经广泛用于ER/PR阳性乳腺癌。2022年SGO大会报道、同年9月份发表于JCO杂志的一项2期研究^[30]，入组了30例复发/转移性子宫内膜癌患者（其中15例既往接受过激素治疗），接受阿贝西利＋来曲唑治疗的ORR为30%（9/30，且均为子宫内膜样癌），中位PFS和OS分别为9.1个月和21.6个月；最常见的≥3级TRAE为中性粒细胞减少症（20%）和贫血（17%）。此外，今年ASCO还报道了一种新型PR拮抗剂ONA-XR用于颗粒细胞瘤（GCT）、低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）和子宫内膜癌（EC）的篮子试验，但EC患者仅有1例（CBR 0%，PFS 1.6个月）^[31]；目前，ONA-XR联合阿那曲唑治疗HR+复发性子宫内膜癌的2期研究已经启动[32]。

 

 

上述研究分别讨论了放疗联合化疗，化疗后XPO1抑制剂维持治疗，以及CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的模式，但化疗仍然是当前复发/转移性子宫内膜癌全身治疗的一线首选。在二线治疗积累了丰富循证医学证据的免疫治疗，也将向一线化疗发起挑战。今年ASCO大会报道了已经启动的KEYNOTE-C93研究^[33]，拟入组350例新诊断III/IV期或复发且不耐受手术或放疗的、确认dMMR状态的子宫癌（包括肉瘤）患者，随机（1:1）接受至少18周的帕博利珠单抗或6个周期的卡铂＋紫杉醇治疗；研究的主要终点是由盲态独立中心评估（BICR）的PFS和OS。免疫治疗能否取代一线化疗令人充满期待。

 

 

从以上研究进展均可见，分子亚型已经成为子宫内膜癌抗肿瘤药物研究的重要探索分析内容。2013年首先提出的TCGA分型包括POLE突变型、MSI-H、低拷贝型（CN-L）和高拷贝型（CN-H），2020年NCCN指南将TCGA分型纳入推荐。此外，还有荷兰的TransPORTEC分型（POLE突变型、dMMR、p53突变型、NSMP型）和加拿大的ProMisE分型（POLE突变型、dMMR、p53野生型、p53突变型）。

 

2022年更新发布的ESMO子宫内膜癌临床实践指南^[34]，则将TransPORTEC分型纳入其中。ESMO指南建议无论组织学类型，所有子宫内膜癌标本均应行p53和错配修复蛋白（MLH1、PMS2、MSH2、MSH6）免疫组化染色，并结合靶向肿瘤测序（POLE热点突变分析）进行分子分型。在新版ESMO指南中，这些分子分型结合病理特征被用于子宫内膜癌风险分组，以指导辅助治疗、淋巴结处理等治疗决策。在复发/转移性患者中，新版ESMO指南将MSI-H/dMMR作为铂类失败患者选择免疫检查点抑制剂的标志物；而帕博利珠单抗＋仑伐替尼可用于非MSI-H/dMMR患者；此外，TMB-H患者也可选择帕博利珠单抗。

 

复发/转移性子宫内膜癌二线治疗已经显示出了生物标志物为导向的精准治疗雏形，在真实世界中是否能改善患者预后？一项来自美国子宫内膜癌分子靶向治疗联盟12个中心的真实世界研究（n=765），常见的基因或分子改变为PI3K（31.5%）、TP53（30.5%）、PTEN（25.4%）、CTNNB1（7.2%）、高TMB（6.1%）、AKT（2.3%）、ESR（1.4%）、mTOR（1.1%）、TSC2（0.8%）、POLE（0.6%）；而且根据可操作改变选择靶向或免疫治疗的患者，中位PFS和OS分别为7.6个月和24.4个月^[35]，达到了与KEYNOTE-775研究相当的水平（靶免联合组的PFS和OS分别为7.3个月和18.7个月）^[28]。

 

子宫内膜癌分子分型已经广泛应用于预后判断和治疗指导，但有关中国人群的数据仍较少。山东大学齐鲁医院在2022年ESMO报道的一项单中心回顾性研究，基于NGS检测患者的POLE、MSI、CNH和CNL构成比分别为8.16%、18.88%、11.59%和61.37%；而ProMisE（IHC结合测序）检测的4种亚型构成比分别为11.48%、36.07%、14.75%和37.70%。基于NGS检测各亚型的OS（P=0.046）和DSS（P=0.024）均有显著差异；但ProMisE检测各亚型的OS（P=0.91）和DSS（P=0.95）没有显著差异^[36]。2022年IGCS大会同样报道了一种基于DNA测序一步检测分型法（ProMisE-2），结果显示具有良好的一致性（Kappa值0.93）和准确度（0.96）^[37]。传统的ProMisE需要结合免疫组化和基因测序进行分步检测，这些研究表明NGS或DNA测序可以提供更加简便、可靠的分子分型检测方法。

 

 

此外，TMB也是目前常用的免疫治疗生物标志物，但是否需要作为独立的子宫内膜癌分子亚型？2022年ESMO大会报道南方医科大学第三附属医院的一项研究发现，在该院的回顾性队列（WSB）和TCGA队列中，分别有高达96.85%（123/127）和100%（20/20）的TMB-H患者为POLE突变型和MSI-H型^[38]。TMB通常是从一组几百个基因的全外显子组测序或靶向测序的数据中计算得出，对患者的经济负担较大；而这项研究表明在有POLE突变和MSI-H分型的情况下，TMB检测并非必须。

 

 

子宫内膜癌已经进入分子分型的“精准治疗”时代，国内外指南已经将分子分型检测纳入其中，逐渐开始用于风险分层和指导靶向、免疫治疗。在复发/转移性子宫内膜癌的一线治疗方面，以铂类为基础的化疗仍是治疗标准，但今年报道了靶向药物作为维持治疗、新型内分泌治疗的相关研究，且一线免疫治疗的研究已经启动；在二线治疗方面，涌现了众多以生物标志物为导向的靶向、免疫治疗，其中不乏斯鲁利单抗等中国原研方案的探索。期待未来有更多治疗模式、治疗组合的研究报道，能进一步改善复发/转移性子宫内膜癌患者的生存预后。

 

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