虽然乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）相关肝细胞癌（HCC）的死亡率在过去有所下降，但酒精相关HCC的年龄调整发病率和死亡率继续与全球酒精消费量同步上升[1]。同时，HBV、HCV和饮酒之间可能在肝癌进展过程中存在相互作用，因而需要综合分析。近期，一项研究分析了HBV、HCV和饮酒在肝癌发展中的相互作用[2]，肿瘤瞭望特别整理，以期为广大读者提供一定参考。
编者按：虽然乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）相关肝细胞癌（HCC）的死亡率在过去有所下降，但酒精相关HCC的年龄调整发病率和死亡率继续与全球酒精消费量同步上升[1]。同时，HBV、HCV和饮酒之间可能在肝癌进展过程中存在相互作用，因而需要综合分析。近期，一项研究分析了HBV、HCV和饮酒在肝癌发展中的相互作用[2]，肿瘤瞭望特别整理，以期为广大读者提供一定参考。
研究背景
肝癌是全球第三大癌症死亡原因[1]；并且其在全球范围内的发病率仍在不断上升[3]。其中肝细胞癌（HCC）为常见癌种，但各国及地区的发病率差异较大，相关风险因素包括长期饮酒、糖尿病、肥胖相关非酒精性脂肪肝以及感染乙型或丙型肝炎病毒（HBV或HCV）等[4]。
目前HBV和HCV仍然是HCC的常见危险因素，在全球HCC患者中占比高达80%。总体而言，无论是否患有肝硬化，HBV感染均与HCC发展相关[5，6]；另一方面，HCV感染则会增加10%~20%的HCC风险[7]。由于共同传播的方式，HCV和HBV同时感染（尤其在HCV或HBV患病率高的国家）会导致更严重的肝病，并且与单独感染相比，HCC的风险更高[8]。除了HCV和HBV外，过量饮酒也是肝硬化和HCC的危险因素。研究发现酒精滥用可导致约30%的HCC；但在不同国家和地区的HCC病因所占比例存在差异，如南亚为18%，而东欧为53%[9-11]。研究发现，每天饮酒30~50 g会增加肝硬化的几率，而超过60~100 g会增加HCC几率[12，13]。
酒精、HBV和HCV均与肝损伤有关。大量饮酒与HCV/HBV之间存在协同作用[14]。10%~15%的HCV患者可检测到HBV感染[15]。与一般人群相比，酗酒患者的HCV感染率更高[16]。此外，与一般人群相比，慢性酗酒者的HBV标志物检出率更高。酒精和HCV/HBV在HCC发展过程中的相互作用很复杂，但目前研究较为有限，且结果并不一致。因此，需要综合分析酒精、HBV和HCV在HCC发展过程中的相互作用。
研究方法
共筛选了Web of Science、PubMed和Scopus等数据库中的49，783项研究，另外从其他来源获得了1612项研究。排除重复和不合格的研究后，最终纳入了28项研究的42，406名参与者。
研究结果
HBV和HCV在HCC发展中的相互作用
共有23项研究分析了HBV和HCV合并感染在HCC发展中的相互作用，涉及14，849名参与者。HBV和HCV合并感染对HCC发展影响的综合OR为32.58（95%CI：20.57，51.60），表明HBV和HCV合并感染会显著增加32倍以上的HCC风险（P＜0.001）。研究间异质性较低（I2=40%），且根据Begg检验（P=0.970）和Egger检验（P=0.220）未检测到出版偏见。
△HBV和HCV合并感染对HCC的影响
HBV和酒精在HCC发展中的相互作用
HBV和饮酒在HCC发展中的相互作用包括了5项研究，涉及27，557名参与者。HBV和饮酒对HCC发展影响的综合OR为14.56（95%CI，9.80–21.65），表明HBV和饮酒可使HCC风险显著增加14倍以上（P<0.001）。研究间异质性较低（I2=0%），根据Begg检验（P=1.000）和Egger检验（P=0.760），未发现出版偏见证据。
△HBV和饮酒对HCC的影响
HCV和饮酒在HCC发展中的相互作用
有3项研究涉及18，586名参与者，分析了HCV和饮酒在HCC发展中的相互作用。HCV和饮酒对HCC发展的综合OR为42.44（95%CI，20.11~89.56），表明HCV和饮酒的共同作用可显著增加HCC风险42倍以上（P<0.001）。研究间异质性低（I2=0%），Begg检验（P=0.602）和Egger检验（P=0.791）未发现出版偏见的证据。
△HCV和饮酒对HCC的影响
HBV、HCV和饮酒在HCC发展中的相互作用
从最新发表的研究中分析了HBV、HCV和饮酒等因素间的OR。结果表明，HBV与饮酒、HCV与饮酒以及HBV和HCV共同感染在HCC发展中存在显著的协同作用。
△HBV、HCV和饮酒等单因素及双因素对HCC发展的影响
研究讨论
这项荟萃分析表明了HBV、HCV和饮酒等因素对HCC风险的综合影响。其中，HBV和HCV共同感染可显著增加HCC发展风险，超过32倍（OR=32.58）；在HBV或HCV存在的情况下，饮酒会显著增加HCC发展风险，分别超过14倍（OR=14.56）和42倍（OR=42.44）。
这些研究没有出版偏见的证据，并且所有三种相互作用的研究间异质性均较低。因此研究结果表明，感染HBV或HCV且同时饮酒的人患HCC的风险要高得多，或可为卫生政策制定及医疗相关人员提供一定参考。众所周知，HBV和HCV合并感染很普遍，同时病毒性肝炎患者中的饮酒比例也较高，而酗酒者的肝炎发病率高于一般人群。这些发现表明，对同时感染HBV或HCV且饮酒的个体，进行更多监测可能更好。
饮酒以及HBV和HCV是HCC的主要危险因素。国际癌症研究机构将酒精列为人类I类致癌物[10]。长期饮酒可引发脂肪变性、脂肪性肝炎和肝硬化，从而参与致癌过程。此外，其他病理生理因素包括：乙醛的形成及其对蛋白质和DNA的直接损伤、细胞色素P450 2E1和/或铁诱导的活性氧增加、甲基转移干扰和基因表达改变以及慢性炎症，都与肝脏酒精介导的致癌作用相关[17]。HBV也被列为I类致癌物，可直接或间接导致HCC。病毒能够以共价闭合环状DNA的形式直接插入宿主基因组。间接地导致免疫激活，从而导致炎症性肝细胞损伤、纤维化和肝细胞再生[18]。目前也报道了多种HCV相关致癌机制，HCV患者通常在出现纤维化或肝硬化后发生肝细胞癌。
尽管已经提出了相关因素在HCC发展中的作用机制，但这些因素的相互作用非常复杂，协同作用的机制尚未完全阐明。在HBV和HCV共同感染的患者中，纤维化进展更快，肝硬化和肝失代偿的风险更大，可能导致HCC疾病进展更快[19]。一些证据表明，酒精可增加HBV/HCV的复制、氧化应激和细胞毒性，同时降低肝脏的抗病毒免疫反应[14]。
既往证据显示，慢性HCV或HBV患者饮酒会导致预后恶化。重度饮酒的HBV患者罹患HCC的风险增加，但轻度至中度饮酒对HBV诱发的肝纤维化、肝硬化和HCC的影响仍不清楚。对于HCV，与饮酒量较少的患者相比，有研究发现每周饮酒240-560 g的患者进展为肝硬化的风险更高[20]。此外，轻度至中度饮酒也被证明可促进HCV相关肝病进展。因此，扩大以人口为基础的疫苗接种计划并在发展中国家提供适当治疗，特别是对HBV或HCV感染患者进行不饮酒或减少饮酒的教育计划，以及对饮酒者进行HBV和HCV筛查计划，有助于降低肝病和HCC的发病率。
这项研究也存在一定局限性。首先，很少有研究报告HBV、HCV和酒精之间的相互作用，这影响最终的总结指标。其次，研究没有评估饮酒量和持续时间，因此很难就酒精摄入与HBV或HCV在HCC发展中的相互作用得出明确观点。第三，其他因素如吸烟、肥胖或糖尿病，可能影响HBV、HCV、酒精和HCC发展之间的关系。最后，研究者分析了主流数据库（Web of Science、PubMed和Scopus），但可能未纳入其他数据库的一些研究。
研究结论
这项系统评价和荟萃分析结果表明，HBV、HCV和饮酒在HCC发展中存在显著的协同作用。HBV和HCV且饮酒的人罹患HCC的风险更高，需要进行预防计划，从而控制和降低这些高危人群的HCC发病率，包括接种疫苗、抗病毒治疗、饮酒者的HBV和HCV筛查计划以及戒酒或减少饮酒的教育计划等。HBV、HCV和酒精在HCC发展中的协同作用机制尚不明确，未来需要进一步研究。
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