编者按：随着研究深入及治疗理念的更新，脂肪性肝病的概念进入临床，并获得多个国际肝病协会推荐；脂肪性肝病包括了代谢相关脂肪性肝病（MASLD），代谢和酒精相关脂肪性肝病（MetALD）等等。目前肝癌是全球第三大癌症死亡原因^[1]，因而具体分析脂肪性肝病及其亚组的肝癌风险，有望为临床实践提供一定参考。近期一项研究对脂肪性肝病及其亚组的肝细胞癌风险进行了具体分析，肿瘤瞭望特别总结，以飨读者。

 

近年来，多个国际肝病协会（美国肝脏研究协会、欧洲肝病研究协会、拉丁美洲协会）提出，将脂肪性肝病（steatotic liver disease，SLD）作为各种病因导致肝脏脂肪变的总称^[2]。由于非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）名称采用的是排他性诊断并且具有污名化的缺点，因而也提出将代谢相关脂肪性肝病命名为metabolic dysfunction-associate steatotic liver disease（MASLD）^[2，3]。然而，新的命名尚未得到广泛的临床意义评估，并且肝细胞癌（HCC）是脂肪性肝疾病的主要不良结局^[4]。因此，这项研究旨在通过大型队列分析SLD及其亚组的HCC风险^[5]。

 

 

这是一项回顾性队列研究，筛选了在韩国首尔三星医疗中心健康促进中心接受健康筛查的20岁或以上参与者，并排除已患肿瘤、慢性病毒性肝炎、过量饮酒（男性每周420 g，女性每周350 g）、缺失饮酒信息等个体。SLD的诊断基于超声检查发现的肝脏脂肪变性，亚组具体为MASLD、MetALD和隐源性SLD^[6]：患有脂肪肝且存在相关心脏代谢危险因素的个体为MASLD；每周饮酒量较大的MASLD患者（女性每周饮酒量为140-350 g，男性每周饮酒量为210-420 g）为MetALD；患SLD且无代谢失调或酒精摄入量增加的个体为隐源性SLD。MAFLD的诊断基于超声检查发现肝脂肪变性，并满足相关条件。主要结果是随访期间的HCC进展。为进一步分析，根据MASLD和MAFLD定义对个体进行分层，并比较了“MASLD&MAFLD”组和“MASLD无MAFLD”组间的HCC风险。作为敏感性分析，使用HSI来定义脂肪变性并根据定义对个体进行分类。

 

 

在纳入筛选的85，119人中，29，060人（34.1%）患SLD：其中91.7%（26，661人）为MASLD，5.3%（1，538人）为MetALD，2.9%（836人）为隐源性SLD。SLD和非SLD个体的基线特征存在显著差异。患SLD的个体年龄较大，以男性为主。患有SLD的患者的氨基转移酶水平也较高，代谢状况较差。

 

 

平均随访期为11.9年，123人新诊断为HCC。SLD患者的HCC发病率高于非SLD患者（0.197 vs.0.071/1000人年，P<0.001）。SLD患者的HCC风险高于非SLD患者（多变量调整HR 2.02；95%CI 1.40~2.92）。

 

△SLD和非SLD的HCC风险差异

 

 

在29，060名SLD患者中，大多数（91.7%）为MASLD。MetALD占5.3%，隐源性SLD占2.9%。隐源性SLD的HCC发病率为0/每1，000人年，MASLD为0.180/每1，000人年，MetALD为0.648/每1，000人年（P<0.001）。与非SLD个体相比，MetALD（调整后的HR：5.22，95%CI：2.69~10.1）和MASLD（调整后的HR：2.03，95%CI：1.39~2.95）个体的HCC风险更高。在随访期间，隐源性SLD无确诊HCC。

 

△存在SLD及SLD亚组的HCC风险（使用对数秩检验进行比较）

 

 

有2，423名参与者的HSI无法计算，共分析了82，696名参与者。患SLD个体的HCC发病率高于非SLD个体（0.238/每1，000人年vs.0.059/每1，000人年，P<0.001）。患SLD个体的HCC风险高于非SLD个体，多变量调整后的HR为4.54（95%CI 2.99~6.90，P<0.001）。隐源性SLD的HCC发病率为0/每1，000人年，MASLD为0.224/每1，000人年，MetALD为0.509/每1，000人年（P<0.001）。

 

△SLD及其亚组HCC风险的敏感性分析

 

 

当使用FIB-4指数对SLD患者进行分类时，FIB-4<1.3患者组的HCC发病率为0.074/每1，000人年，FIB-4≥1.3患者组为0.673/每1，000人年。与非SLD个体相比，SLD且FIB-4≥1.3人群的HCC风险较高（校正HR 4.00；95%CI 2.65~6.05），而对于FIB-4<1.3的SLD人群，差异无统计学意义（校正HR 0.88；95%CI 0.53~1.46）。

 

△肝纤维化不同严重程度的SLD人群的HCC风险差异

 

当进一步按FIB-4指数对SLD亚组进行分析时，隐源性SLD患者、MASLD患者、MetALD患者中的FIB-4≥1.3比例分别为17.5%、21.0%、33.7%（P<0.001）。FIB-4≥1.3患者的HCC风险高于FIB-4<1.3患者。值得注意的是，对于MetALD且FIB-4≥1.3的患者来说，HCC发病率较高（1.847例/每1，000人年），调整后的HR为12.4（95%CI 6.20~24.9）。

 

△SLD各亚组中的晚期纤维化患者比例

 

 

研究也分析了MAFLD的风险。所有MAFLD的个体均为MASLD，进一步分析表明，“MASLD&MAFLD”组与HCC风险显著增加相关。然而，非MAFLD的MASLD人群与隐源性SLD或非SLD组相比，HCC风险并无显著差异。

 

 

研究发现相比于非SLD个体，SLD个体罹患HCC的风险更高。在SLD亚组，MASLD和MetALD个体罹患HCC的风险更高，而隐源性SLD的个体罹患HCC的风险并未增加。当根据肝纤维化的严重程度进一步对SLD及其亚组进行分析时，研究发现中度至晚期肝纤维化（FIB-4指数≥1.3）的患者HCC风险增加。值得注意的是，在新命名方案中被归类为MetALD的个体具有较高的HCC发病率（0.648/1，000人年），FIB-4指数较高（≥1.3）人群的HCC发病率为1.847/1，000人年。这表明SLD及其亚组可以进行风险分层，并可在无症状成人人群中筛选HCC风险较高的个体。

 

肥胖和2型糖尿病等代谢综合征与HCC发展独立相关，可增加非肝硬化患者罹患HCC的风险^[7-9]。没有代谢功能障碍的患者被归类为隐源性SLD。这项研究发现隐源性SLD患者的HCC风险为零，而MASLD患者的HCC风险明显较高。因此，在SLD人群内根据代谢功能障碍来区分隐源性SLD和MASLD具有重要的临床实践价值，可用于HCC风险分层。然而，由于这项研究SLD患者中隐源性SLD数量较少，因此需要更大规模地进一步研究隐源性SLD的自然病程。

 

根据MAFLD标准，大量饮酒的人与不大量饮酒的人归为一类^[10]；然而，肝脂肪变性患者的自然病程可能因饮酒量而异^[11，12]。在新的SLD亚组分析中，MetALD被提议作为一种新的、独特的疾病实体，用于区分患有MASLD且酒精摄入量增加的人群^[6]。这项研究发现MetALD患者的HCC风险更高（尤其是当FIB-4指数较高时），并且MetALD患者中FIB-4指数较高的比例高于MASLD或隐源性SLD患者。这一发现支持根据酒精摄入量在SLD人群中区分MASLD和MetALD，这对于对分析肝癌风险具有临床意义。

 

研究发现FIB-4指数较高SLD患者的肝癌风险较高，而FIB-4指数较低SLD患者的肝癌风险并未升高。这可能表明，对于晚期纤维化的SLD患者，饮酒的有害影响可能会指数级上升。因此，MetALD人群可能需要积极干预以降低HCC风险。明确MetALD和肝脏纤维化负担可能有助于确定哪些人群可从HCC筛查中受益；但由于非肝硬化NAFLD患者的HCC风险较低，因此关于哪些患者应该成为筛查目标仍然存在争议^[13]。需要进一步的风险分层，以制定个性化策略。这项研究表明，SLD亚组和FIB-4指数或可对HCC风险进行分层。

 

这项研究也存在一定局限性，包括超声检查定义的肝脂肪变性可能存在测量和分类偏差，未能准确评估酒精摄入量，未来需要进一步评估慢性病毒性肝炎患者MASLD的意义和临床意义，代谢功能障碍本身固有的局限性，以及研究仅局限于亚洲人群等。

 

 

总之，研究发现SLD患者的HCC风险增加，并且隐源性SLD、MASLD和MetALD患者的HCC风险不同。隐源性SLD患者的HCC风险并未增加。进一步的风险分层显示，晚期纤维化（FIB-4指数较高）患者的HCC风险更高。MetALD的个体在FIB-4指数较高时，HCC发病率较高。研究表明，SLD及其亚组可以帮助识别HCC风险较高的人群。

 

参考文献：

 

1.European Association for the Study of the Liver.Electronic address:easloffice easloffice.eu;European Association for the Study of the Liver.EASL Clinical Practice Guidelines on the management of hepatocellular carcinoma.J Hepatol.2025 Feb;82(2):315-374.

 

2.陈思彤，徐航飞，卫小蝶，等.新疾病名称“代谢功能障碍相关脂肪性肝病”意义解析[J].中国实用内科杂志，2024，44(1):1-6.

 

3.余静雯，胡天赤，周艺，等.代谢相关脂肪性肝病管理临床实践指南：要点与评述.中华糖尿病杂志，2024，16(11):1163-1170.

 

4.Daher D，Dahan KSE，Singal AG.Non-alcoholic fatty liver disease-related hepatocellular carcinoma.J Liver Cancer.2023;23(1):127–42.

 

5.Song，B.G.，et al.Risk of Hepatocellular Carcinoma by Steatotic Liver Disease and Its Newly Proposed Sub-Classification.Liver Cancer(2024)13(5):561–571.

 

6.Rinella ME，Lazarus JV，Ratziu V，Francque SM，Sanyal AJ，Kanwal F，et al.A multi-society Delphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclature.J Hepatol.2023;79(6):1542–56.

 

7.Calle EE，Rodriguez C，Walker-Thurmond K，Thun MJ.Overweight，obesity，and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of U.S.adults.N Engl J Med.2003;348(17):1625–38.

 

8.Yang JD，Ahmed F，Mara KC，Addissie BD，Allen AM，Gores GJ，et al.Diabetes is associated with increased risk of hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis from nonalcoholic fatty liver disease.Hepatology.2020;71(3):907–16.

 

9.Norero B，Dufour JF.Should we undertake surveillance for HCC in patients with MAFLD.Ther Adv Endocrinol Metab.2023;14:20420188231160389.

 

10.Eslam M，Sanyal AJ，George J;International Consensus Panel.MAFLD:a consensus-driven proposed nomenclature for metabolic associated fatty liver disease.Gastroenterology.2020;158(7):1999–2014.e1.

 

11.Chang Y，Cho YK，Kim Y，Sung E，Ahn J，Jung HS，et al.Nonheavy drinking and worsening of noninvasive fibrosis markers in nonalcoholic fatty liver disease:a cohort study.Hepatology.2019;69(1):64–75.

 

12.Oh H，Sohn W，Cho YK.The effects of moderate alcohol consumption on non-alcoholic fatty liver disease.Clin Mol Hepatol.2023;29(Suppl l):S261–7.

 

13.Singal AG，El-Serag HB.Rational HCC screening approaches for patients with NAFLD.J Hepatol.2022;76(1):195–201.

 

本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考。