点评：英国伦敦皇家马斯登医院Ian Chau

　　“Lanreotdie will provide a new treatment option for patients with wider spectrum of GEP NETs. Both patients and clinicians will however need to decide whether this delay in radiographic disease progression is a worthwhile clinical gain.”

　　“CLARINET是一项评估兰瑞肽每月注射、总疗程24个月的方案在神经内分泌肿瘤（NETs）中抗增殖效果的一项大型Ⅲ期临床研究。与安慰剂比较，兰瑞肽在无进展生存方面具有显著优势。CLARINET研究结果不仅确实而且具有指导性意义。

　　此前的PROMID研究首次证实生长抑素类似物，长效奥曲肽，在神经内分泌肿瘤中具备抗增殖作用。然而，PROMID研究因随机入组患者仅85例，临床研究数据有限；且均为高分化、Ki67≤2%、来源于中肠或不明原发灶的神经内分泌肿瘤。其中3/4的患者受累肝脏≤10%，近40%的患者患有功能的神经内分泌肿瘤。

　　相比之下，CLARINET研究入组了胃肠道和胰腺来源的神经内分泌肿瘤患者，原发于胰腺的神经内分泌肿瘤患者更是占了45%，这个重要的亚组是PROMID研究中所不具备的。同时，该研究入组了高、中分化的神经内分泌肿瘤患者，其中1/3的患者肝脏受累>25%。CLARINET研究不仅证实了生长抑素类似物的抗增殖作用，并且显示生长抑素类似物可以应用于更广泛的神经内分泌肿瘤人群，很大程度上解决了临床医生面对PROMID研究所不包括的其他亚组患者时不知如何确定治疗方案的困境。”

　　“对于大多数进展期神经内分泌肿瘤而言，以总生存期作为观察终点不切实际，美国国家癌症研究所神经内分泌肿瘤临床试验计划会议共识报告中推荐以无进展生存期作为Ⅲ期临床研究的主要观察终点。这个推荐正是针对神经内分泌肿瘤在疾病进展之后生存期较长、挽救方案众多以及患者仍能保持较好体力状态的特点。

　　与其他实体肿瘤所不同的是，没有确切证据表明神经内分泌肿瘤影像学进展等同于症状恶化或生活质量降低。在一些情况下，临床医生会认为轻微的肿瘤增大加上类癌症状的加重代表疾病的进展。但这种情况不包括在CLARINET研究中，因为该研究入组的均为非功能性的神经内分泌肿瘤。有关CLARINET研究中出现疾病进展、同时伴随疼痛、体重减轻、或体力状态下降等症状的患者所占比例的数据目前尚未报道。此外，在入组时即存在疾病进展的患者数量亦不清楚，尽管该影响因素已随机分配到了对照组和治疗组。

　　“CLARINET研究有几个方面值得探讨。①96周的治疗结束后，神经内分泌肿瘤的增殖行为。患者在治疗结束后肿瘤加速生长还是持续受控？②安慰剂组的患者是否交叉到了长效奥曲肽治疗组？经奥曲肽挽救治疗后肿瘤是否受控？③假如最终兰瑞肽在总生存上没有优势，那么它在无进展生存上的优势还是否值得重视？患者报告的结果非常重要，我们需拭目以待生活质量数据统计的完成，因为此项数据是PROMID，RADIANT Ⅱ期和Ⅲ期以及苏尼替尼A6181111研究中所缺失的。兰瑞肽将为更广阔的胃肠胰腺神经内分泌肿瘤人群提供新的治疗手段。患者和临床医生却需要思考影像学进展的延迟是否称得上临床上的进步。”