2021年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO2021）已落下帷幕。神经内分泌肿瘤（NETs）或神经内分泌癌（NECs）作为一个比较小的瘤种，在ESMO大会上也有几项精彩的口头报告为临床实践带来启发，包括免疫联合治疗、支气管肺NETs治疗、靶向联合SSAs治疗等研究。《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属肿瘤医院陈洁教授与大家分享这些研究进展。
编者按：2021年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO2021）已落下帷幕。神经内分泌肿瘤（NETs）或神经内分泌癌（NECs）作为一个比较小的瘤种，在ESMO大会上也有几项精彩的口头报告为临床实践带来启发，包括免疫联合治疗、支气管肺NETs治疗、靶向联合SSAs治疗等研究。《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属肿瘤医院陈洁教授与大家分享这些研究进展。
纳武利尤单抗（nivo）±伊匹木单抗（ipi）治疗晚期难治性肺或胃肠胰低分化神经内分泌瘤（NEC）患者（GCO-001 NIPINEC）
LBA41 - Nivolumab (nivo) ± Ipilimumab (ipi) in pre-treated Patients With Advanced， Refractory Pulmonary or Gastroenteropancreatic Poorly Differentiated Neuroendocrine Tumors (NECs) (GCO-001 NIPINEC)
背景：
神经内分泌癌（NECs）是一类以神经内分泌细胞构成的恶性肿瘤。患者一线含铂化疗方案治疗失败后缺乏后续的标准治疗方案。既往研究显示，与标准化疗方案相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗方案能为该类转移性实体癌患者带来生存获益。
方法：
GCO-001 NIPINEC是一项多中心、随机Ⅱ期临床试验。主要纳入标准包括：组织学确诊的NEC（大细胞或小细胞胃肠胰NEC；大细胞肺NEC）；二线或三线含铂化疗方案难治性NEC；PS 0-2。纳入研究的患者接受纳武利尤单抗（3 mg/kg，q2w）±伊匹木单抗（1 mg/kg，q6w）治疗，治疗时间持续2年，或直至疾病进展/出现不可耐受的毒性。研究的主要终点为研究者在治疗第8周评估的客观缓解率（ORR），其他终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和治疗的安全性。
结果：
2018年12月至2021年3月，研究共招募来自50个医学中心的185例患者（胃肠胰NEC 93例；肺NEC 92例）。患者中位年龄为64.4岁（26.4-87.1），其中71%为男性；70%为吸烟者；91%为ECOG PS 0或1；24%为无症状脑转移患者。
共有170例患者（92%）可纳入主要终点评估。分析显示，纳武利尤单抗单药治疗组和双免联合治疗组患者的8周ORR分别为7.2%（95%CI：2.7~15.1）和14.9%（95%CI：8.2~24.2）；两组患者的中位PFS分别为1.8个月（95%CI：1.7~2.0）和1.9个月（95%CI：1.6~2.1）；两组中位OS分别为7.2个月（95%CI：3.7~14.1）和5.8个月（95%CI：3.3~7.6）。
两组分别有3例（3.5%）和7例（8.9%）患者由于药物毒性停止治疗。此外，纳武利尤单抗单药治疗组中有2例患者出现治疗相关死亡（脑膜脑炎和肺炎）。最常见的≥3级AE为乏力（7.3%）、贫血（6.3%）和碱性磷酸酶升高（5.8%）。
结论：
在可耐受毒性的患者中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双免疫联合方案在2线/3线NEC治疗中达到主要终点。
专家点评
免疫检查点抑制剂（ICI）已经成为众多晚期实体瘤的治疗新标准，但其在神经内分泌肿瘤领域的研究进展相对较少。既往已有研究显示ICI在高级别、分化不良的神经内分泌癌（如SCLC）中具有一定的抗肿瘤活性。
这项GCO-001 NIPINEC研究探讨了双免或单免治疗用于铂类进展的难治性大细胞肺NEC和大/小细胞胃肠胰NEC。虽然该研究达到了主要终点（ORR：14.9% vs 7.2%），但这仍是一项Ⅱ期试验，而且ORR和PFS（1.9 vs 1.8个月）并没有像预期中的那么好，临床改善意义并不大。此外，两组患者共发生10例停药、2例治疗相关死亡，其治疗毒性仍不可忽视。
目前，我们对神经内分泌肿瘤的免疫微环境（TME）了解还不够，总体上这是一类“冷肿瘤”，对ICI的反应不如其他实体瘤，在不确定TME特征或没有明确生物标志物的情况下，不适宜对此类患者采取单免或双免治疗，至于其他联合药物能否在NEC中看到免疫协同作用、将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”，仍待进一步研究证实。
Lanreotide autogel/depot（LAN）在晚期支气管肺（BP）神经内分泌肿瘤（NET）患者中的应用：3期来自SPINET研究的结果
1096O - Lanreotide autogel/depot (LAN) in patients with advanced bronchopulmonary (BP) neuroendocrine tumors (NETs): results from the phase 3 SPINET study
背景：
分化良好的BP-NETs（典型和非典型类癌；TC和AC）约占所有NETs的25%。然而，目前关于生长抑素类似物（SSAs）治疗BP-NETs的前瞻性数据仍比较有限。SPINET旨在评价Lanreotide autogel/depot（LAN）治疗SSTR阳性TC和AC BP-NETs。
方法：
SPINET（EudraCT 2015-004992-62；NCT02683941）是一项关于LAN（120 mg/28天）的3期随机（2 LAN:1 PBO，按TC和AC分层）双盲（DB）研究，且含有一个可选择的开放标签LAN治疗期（OL-LAN）。由于病例招募缓慢，目前已停止入组，正在进行DB阶段的患者可能会过渡到开放标签LAN。主要终点是DB/OL-LAN期LAN组患者（RECIST 1.1）PFS。次要终点包括DB期各治疗组的无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、治疗失败时间（TTF）以及安全性。
结果：
共纳入77例患者（ITT：LAN组51例；安慰剂组26例；揭盲LAN有40例）。平均（SD）年龄为66.2（12.5）岁，42例（54.5%）为男性；TC和AC分别有45例（58.4%）和32例（41.6%），所有（奥曲肽现象）患者Krenning评分≥2，6例（7.8%）曾接受过化疗，71例（92.2%）肝肿瘤负荷（hepatic tumor load）≤25%，分别有28例（57.1%）和19例（38.8%）肝转移和骨转移。
在DB和OL期间，LAN组的中位PFS为16.6（95%CI：12.8~21.9）个月，其中TC患者为21.9（12.8~NC）个月；AC患者为14.1（5.6~16.6）个月。在DB期的TC患者中，LAN组和安慰剂组的PFS分别为21.9（13.8~NC）个月和13.9（13.4~NC）个月；在DB期的AC中患者中，LAN组和安慰剂组的分别为13.8（5.6~16.6）个月和11.0（2.8~16.9）个月。其他关键次要终点结果如下表所示。
结论：
SPINET是迄今为止SSA治疗SSTR阳性BP-NETs的最大综前瞻性研究，结果显示LAN 120 mg可能是一个合适的治疗方案，尤其是对于TC患者。
专家点评
分化良好的支气管肺NET（包括TC和AC）约占所有NETs患者的20%~25%，占所有肺部肿瘤的1%~2%。转移性TC和AC可高表达SSTR。目前，ENETs、NCCN和ESMO等国际指南均推荐SSAs抗增殖治疗用于晚期不可切除、SSTR阳性TC和AC患者的一线治疗。这主要基于少数回顾性研究和GEP-NETs相关研究的外推数据，以及2期LUNA研究（帕瑞肽治疗晚期胸部NETs可获得9个月的PFS），尚缺乏大样本的随机对照研究。
这项3期SPINET研究是目前SSAs治疗SSTR阳性BP-NETs的最大综前瞻性研究，该研究已提前终止，且揭盲后有部分对照组患者交叉至LAN组。从双盲到开放标签，LAN组的PFS相较于对照组延长3个月（16.6 vs 13.6个月），其中TC患者的PFS高达21.9个月。安全性与以往的GEP-NETs相关研究保持一致。该研究增加了新的高质量证据，表明LAN（120mg每28天）可以作为晚期BP-NETs（尤其是TC）的有效治疗方案。
AXINET试验（GETNE1107）：阿昔替尼+长效奥曲肽可相较于安慰剂+长效奥曲肽改善G1-2胰腺外NETs患者由盲法中心放射学评估的PFS
1097O - The AXINET trial (GETNE1107): Axitinib plus octreotide LAR improves PFS by blinded central radiological assessment vs placebo plus octreotide LAR in G1-2 extrapancreatic NETs
背景：
血管生成在NETs的发生和发展中起着重要作用。阿昔替尼是一种有效且选择性的VEGFR-1/2/3抑制剂，对其他血管依赖性实体瘤具有活性。这项双盲II/III期随机研究旨在评估阿昔替尼对晚期G1-2胰腺外NETs患者的疗效。
方法：
患者以1:1的比例随机接受长效奥曲肽（30mg IM q4w）+阿昔替尼（5mg BID）或安慰剂BID，直至疾病进展或毒性不可耐受。随机分组按从诊断到进入研究的时间分层（＞或≤12个月）、原发肿瘤部位（胃肠道与非胃肠道）和Ki-67指数（≤ 5% vs ＞5%）。允许既往使用SSA、IFN和最多2线系统治疗，但不允许既往使用VEGF或VEGFR靶向药物。患者在研究开始前12个月内发生临床和/或放射疾病进展。主要终点是无进展生存期（PFS）。根据研究者评估的PFS结果已在ASCO GI 2021上公布。现在介绍盲法独立中心评估的PFS。
结果：
共入组256例患者，阿昔替尼组和安慰剂组分别有126例和130例（G1-2:29%-71%）。最常见的原发肿瘤部位是SI（47%）、肺（28%）、直肠（6%）、UK（8%）、胃（3%）和结肠（2%）。既往治疗包括SSA（48%）、依维莫司（13%）、化疗（13%）、局部放疗（7%）和PRRT（3%）。
与安慰剂组相比，阿昔替尼组经独立放射学评估的ORR显著更高（13.2% vs 3.2%，P=0.0045）；经盲法独立中心审查的PFS也显著更长（16.6 vs 9.9个月，HR 0.687，P=0.01）。安全性与先前报告（ASCO GI 2021）一致，毒性是可控的。
结论：
根据对治疗分配不知情的独立放射学评估，阿昔替尼联合长效奥曲肽可显著改善晚期进展性G1-2胰腺外NETs患者的PFS，且安全性可耐受。
专家点评
抗血管生成在G1-2神经内分泌肿瘤中的作用越来越受到重视，靶向于VEGFR的舒尼替尼和索凡替尼已取得不错的进展。阿昔替尼作为一种多靶点小分子TKI，其单药方案在G1-2晚期类癌中甚至可获得长达26.7个月的PFS（NCT01435122）。那么，在长效奥曲肽基础上联合阿昔替尼能否达到“1+1＞2”的效果，进一步延长NETs患者的生存期？
AXINET研究正是探讨这一问题的一项Ⅱ/Ⅲ研究，2021年ASCO-GI大会报道了该研究中由研究者评估的数据，结果显示PFS并未达到显著统计学差异（17.2 vs 12.3个月，P=0.169）。然而，这次ESMO大会报道的由盲法独立中心评估的数据显示，联合组的PFS有显著延长（16.6 vs 9.9个月，P=0.017）。两次分析的ORR也均有显著改善。
通常情况下，盲法独立中心评估的结果相较于研究者评估的结果可能更具客观性，AXINET研究由盲法独立中心评审的数据达到了阳性结果，这也是第一个获得阳性结果的抗血管生成联合SSAs的Ⅲ期随机对照研究，或将进一步改变临床实践。
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