临床科研是临床医生工作中的重要组成部分，也是经验医学向循征医学转化，提高临床医疗水平过程中的重要环节。近年来，虽然国内医生参与和主导的高质量临床研究越来越多，但仍有大量医生未能熟练掌握临床研究的设计、开展和数据统计等专业问题，开展严谨科学的临床研究仍有困难，从而限制了高质量、高水平文章的发展。为满足临床医生的这一需求，诺华肿瘤医学部举办了“诺研学社”系列临床科研讨论会，通过系统授课和实例示范，“手把手”地开展临床研究方法学培训。

　　2016年3月19日在北京召开的“诺研学社·NEN分社”聚焦于神经内分泌肿瘤（NEN）领域的临床研究。近年来，NEN的诊治不断受到关注，临床医生从不同角度开展相关研究的兴趣浓厚。但是NEN作为一种较为罕见的疾病，相比常见肿瘤，在临床研究的设计和实施方面有其特殊性，需要引起重视，值得深入探讨。会议中，北京协和医院肿瘤内科程月鹃教授介绍了NEN领域的临床研究之路，MedSci董事长兼学术总监张发宝博士探讨了临床研究的立题和设计问题，中山大学统计学泰斗方积乾教授详细讲解了临床研究中如何进行数据统计。在最后的科研案例分享及讨论环节，中山大学孙逸仙纪念医院肝胆胰外科孙健、解放军307医院消化肿瘤内科贾茹、北京协和医院普外科洪夏飞和中山大学附属第一医院消化内科陈洛海四位医生分享了四个科研案例，与大家进行了热烈的讨论。

　　回顾NEN领域的临床研究之路，发现问题

　　（北京协和医院肿瘤内科程月鹃）

　　程月鹃教授是一位肿瘤内科专家，具有丰富的临床经验，曾参加卫生部胰腺癌综合治疗的课题研究，并发表相关文章。在本次学社中，她结合自身经验，从临床医生的角度梳理了整个NEN领域的临床研究，总结了这些研究的特点和不足，并提出了统计学和研究设计的相关困惑和问题。

　　她首先回顾了NEN临床研究的发展历程。NEN的早期临床研究是以链脲霉素为基础的化疗方案，可追溯到1973年。SSA类药物的早期临床研究具有共同的特点，包括：①研究的设计或目的不是评估肿瘤控制情况；②不是安慰剂对照研究；③纳入了所有GEPNEN类型的人群，没有进行筛选。从1970到2010年的这四十年中，NEN的研究取得了很大的进步。而2011年后，RADIANT-2、3、4研究和CLARINET研究等系列研究陆续完成、公布结果，NEN的治疗进入了新的靶向治疗时代。总结几十年来的发展，程教授认为NEN的临床研究需考虑患者选择、研究终点确定、研究终点评价方法和统计学考虑等几大方面。

　　随后程教授展望了NEN领域尚待解决的问题，如早期无功能胰腺NEN和无症状转移性小肠NEN的手术时机、转化治疗方案、是否需要辅助治疗、最佳治疗顺序、化疗与分子靶向治疗后的维持治疗、SSA对于进展NEN， 及肺NEN的疗效、NEN G3，NEC治疗和基础研究等。

　　最后，程教授总结到，NEN发病率低，多中心协作需要人力及物力资源，医生需了解如何针对临床研究中的实际问题设计小样本研究，需同时考虑临床需求、研究设计与伦理。

　　NEN临床研究立题和设计问题

（MedSci医学董事长张发宝）

　　张发宝博士对临床研究创新性提炼、研究设计、临床数据的收集与整理、临床研究问题的发现、创新性问题的提出，以及临床研究规范解读等有丰富的经验。本次讲课中，他向大家介绍了研究立题的三步骤和六要素，以及研究设计中的新型研究设计、研究人群的选择以及如何检测偏倚及在设计中处理要点。

　　张博士强调，研究立题的三步骤是选题、定题和审题。选题的关键是要结合临床目的，寻找关键的切入点，解决临床重要问题；定题则是对选题进行细化，选择特定方向进行设计，包括六个要素，P—研究对象/人群，I—干预方法/暴露因素，C—对照，O—结局（与研究目的有关，选择合适的），S—研究类型和T—观察时间；审题则是主要审查创新性与可行性，研究的可能偏倚以及处理对策。其中，研究偏倚应成为研究设计的关键。

　　在研究设计方面，张博士以依维莫司治疗晚期NEN的RADIAN-3、4研究为例，讲解了临床设计中的关键问题。RADIANT-3研究采取的是选择性交叉设计（又称单向交叉设计），不同于经典的交叉设计，这一设计多用于事件为终点/结局的研究，交叉前后是不均衡的，而且交叉后的结果受到的影响因素很多。其优点是最大程度考虑了受试者获益，更符合伦理学要求，同时有利于患者入组，在如NEN肿瘤等少见肿瘤中更应该采用。

　　选择性交叉设计方法在肿瘤、艾滋病等领域的临床研究中得到了广泛的采用，其要点包括：①在研究开始前要制定转组（group switch）规则，是否需要转组要基于期中评价；②需进行两次分析，一般把第一次分析作为主要终点，如第一次为PFS，第二次为OS。因为第二次受影响因素十分复杂，多作为次要终点。

　　选择性交叉设计期中的交叉前分析可采用经典的ITT和PP法，受到干扰与影响少；研究结束的交叉后分析可选择等级保持结构失效模型（rank preserving structural failure time， RPSFT）法、Branson and Whitehead法等。RPSFT法引入了虚拟生存时间的概念，即如果受试者完全依从试验方案不发生转组应观察到的生存时间，通过加权校正将转组受试者的生存时间转化为单纯包含试验组效应或对照组效应的生存时间，再对校正过的生存时间进行生存分析，保留了原始随机化分组及组间可比性。

　　在解读研究结果时，主要终点的解读与正常随机对照研究完全一致，次要终点（OS）的解读应在RPSFT处理后：如RADIANT-3研究中，安慰剂组效果与治疗组的OS无统计学差异，表明即使是病情进展后，再采用依维莫司治疗，患者依然有很高的获益。

　　最后，张博士总结道：研究设计时，不仅仅要关注治疗方案和结局，还要关注整体方案、研究人群、检测方法等细节，这些细节有助于减少各种研究偏倚，从而提高结果可信度，提高研究质量，最终带来高质量研究成果。

　　临床研究的数据统计——生存时间分析方法

（中山大学统计学泰斗方积乾教授）

　　方积乾教授是国内医学统计学名副其实的学科带头人，在国内外享有盛誉，在同行中素有“把统计学讲活了”的美誉。在本次授课中，方教授首先重点介绍了常见病和罕见病的不同之处，他指出二者在医学研究对象和研究设计方面都有区别。常见病研究以社区人群为对象，患者和非患者都较多；存在大数据；可供研究的内容有病因、预防和预后等；前瞻性研究为建立队列，长期追踪，回顾性研究用于预后预测。而罕见病研究只能以患者为对象，患病率低，如大海捞针；数据资料来自医院；可供研究的内容有疗效、预后和病因；前瞻性研究可评价疗效，回顾性研究就病例和对照进行比较。回顾性研究从当前结局回溯过去的状况，鉴于罕见病的以上特点，方教授鼓励医生对于罕见病开展回顾性研究。

　　随后，方教授以RADIANT-3、4研究为例，对医生在阅读文献时常遇到的生存曲线、Kaplan-Meier方法、Cox风险模型、样本量估算、风险比（HR）、无进展生存、意向性治疗分析（Intention to treat analysis，ITT）、95%置信区间（95%CI）等临床研究统计中的常见术语的定义和应用进行了详细介绍，并提醒临床医生在第一例患者入组前就要在Clinical Trials.gov网站上进行注册，否则研究结果无法得到国际学术期刊的承认和发表。

　　最后方教授介绍了如何理解meta分析结果和判断质量优劣。方教授指出，好的meta分析价值胜过单项研究，而不好的meta 分析会误导临床实践，可从资料来源是否有选择偏倚、质量控制是否存在信息偏倚、统计方法是否适宜、结果是否切合实际、发表偏倚是否经过讨论等方面对其质量进行判断。

　　实战演练——科研案例分享及讨论

（从左至右：中山大学孙逸仙纪念医院肝胆胰外科孙健、解放军307医院消化肿瘤内科贾茹、北京协和医院普外科洪夏飞和中山大学附属第一医院消化内科陈洛海）

　　在科研案例分享及讨论环节，四位医生针对GEP-NEN的手术、预后、疾病特征研究和新药RCT研究进行了大致介绍，并提出了很多有关研究设计和统计分析的具体问题；如：在对各分期进行生存分析时，若出现某一分期病例数较少，其生存曲线可能会较大地偏离实际，如何通过统计学方法减少这一问题的影响；对于多中心研究，由于不同中心提供的数据有差别，是否允许存在指标不全面的情况，允许的数据缺失比例有多大；目前III期临床研究的设计，应该选择安慰剂对照还是已经批准的阳性药物更为合适，选择何种影像评估手段，选择何种分层因素；在具体案例中如何估算样本量和选择何种检验方法等。讲师和统计学教授对以上问题一一做出解答和分析，指出试验设计和统计分析中的不足之处，并就如何改善提出了具体细致的建议。

　　本次学社是一个从实践出发，提出问题解决问题，最后又回到实践的过程。它帮助临床医生学习了NEN领域的经典研究，解决了医生们在临床研究设计、数据统计等方面存在的相关问题。会后学员调查反馈，本次培训课程从讲题设置、讲师授课技巧到会议的组织和服务，都获得了学员的一致好评，特别是讨论的实用性得到了高度认可。同时学员们也对未来的培训课程提出了希望，期待能够学习更多有关多中心项目参与研究、统计分析、课题书写及SCI文章发表技巧，以及回顾性研究的具体流程和设计思路的内容，并希望能够更多地参与科研案例的讨论。期待学员们充分消化所学到的知识，应用于自己的临床科研工作，早日取得成绩，造福我国NEN患者。