ALK风云录丨塞瑞替尼全线出击，450mg减量更增效

左起：王燕教授、李琳教授、杨卫华教授

王燕教授：在临床研究实践中发现塞瑞替尼750mg剂量下患者耐受性欠佳，ASCEND-8研究数据显示，450mg随餐剂量的不良反应明显低于750mg空腹剂量，同时疗效并无显著差异。因此，在今年5月28日，国内获批了塞瑞替尼的一线治疗适应症。从临床研究数据、医保政策及适应症等各方面来看，塞瑞替尼都已成为ALK阳性晚期NSCLC的一线选择。

王燕教授：ASCEND-8研究的随访数据将在今年ESMO或WCLC会议上公布，塞瑞替尼450mg随餐方式一线PFS超过25个月，且不良反应可耐受，其在一线治疗的竞争性将大为提高。同为二代ALK抑制剂的阿来替尼ALEX 研究中，中位PFS研究者评估为34.8个月，独立评审委员会评估为25.7个月。当然不同的ALK抑制剂间不能简单地用一个数值进行评估，在选择一线用药时，应根据患者病情、药物特征及不良反应等多方面因素综合考虑。

王燕教授：二代ALK抑制剂优于一代最明显的特征是能透过血脑屏障，对脑转移疗效明确。塞瑞替尼拥有对有明显脑转移症状且处于进展的患者临床研究数据，而其他药物临床研究中对于脑转移的研究多为亚组分析，因此，在较为充足的循证证据支持下，塞瑞替尼具有脑转移治疗优势。

ALK阳性患者生存期相对较长，需要持续用药。因此，在药物临床应用中，不仅要关注有效率，更需要关注不良反应和患者耐受性。例如，布加替尼对一代药物多个耐药靶点均有很好的疗效，但本身易出现间质性肺炎等不良反应，使应用受到限制。而塞瑞替尼从750mg空腹改进至450mg随餐方式后，胃肠道不良反应减少，对肝功能影响小。阿来替尼使用中则需要注意心脏毒性、间质性肺炎、肝功能等情况。尽管严重不良反应发生比例较少，仍旧需要进行全程管理和关注。

目前第二代ALK抑制剂在国内上市的已有塞瑞替尼、阿来替尼，而布加替尼、国产原研药物恩莎替尼及三代劳拉替尼也将陆续登陆，希望届时能有更为细化的临床研究来指导临床用药。

李琳教授：晚期NSCLC在诊断和治疗过程中出现脑转移的情况多见，对于ALK阳性患者来说，约有25%-30%在诊断时伴有脑转移，在临床实践过程中，接受克唑替尼治疗后，有近50%的患者会出现脑转移，且其中一半的患者伴有≥4个的颅内病灶。

并且有症状脑转移患者预后较差，中位OS仅3-4个月，无症状脑转移则有7个月左右。因此，要尽早发现脑转移，并积极地给予相应治疗。

李琳教授：脑转移患者生存预后差，且由于血脑屏障的存在会影响药物颅内浓度，因此治疗伴有脑转移的患者较为困难。大多临床研究也将脑转移人群排除在外，即使入组也多为无症状、或经放疗后稳定的脑转移患者，导致可供参考的临床数据相对缺乏。

塞瑞替尼ASCEND系列临床研究为ALK阳性晚期NSCLC 脑转移患者提供了充分的循证证据。ASCEND-2/4/5/7系列研究中都入组了一定比例有症状脑转移患者，充分说明了研究者对塞瑞替尼治疗脑转移的信心，研究结果也显示，塞瑞替尼对脑/脑膜转移具有很好的有效率和控制率。ASCEND-7研究专门针对有症状、进展期脑/脑膜转移，研究结果显示，对于既往无论是否进行过放疗或ALK抑制剂治疗的患者，塞瑞替尼都显示出了较高的客观缓解率。因此，临床实践中对有症状脑转移患者可以先考虑塞瑞替尼治疗。同时，对无脑转移患者，塞瑞替尼则能有效地预防脑转移发生。

至于不同入组基线的临床研究则不能直接比较，还是应该进行严谨的随机、对照研究来得出结论。

杨卫华教授：ALK（间变性淋巴瘤激酶）基因最早是在2007年由美国两个研究小组分别独立发现，而之后ALK融合基因突变肺癌遂成为一个全新的肺癌分子亚型，发生率约占肺癌总体3%-5%。

在相对应的靶向制剂问世前，化疗是主要治疗手段，不过ORR仅约25%，OS短，预后差。直到2011年，一代ALK抑制剂克唑替尼获FDA批准，开启了ALK阳性NSCLC靶向治疗的历程。

随着ALK抑制剂飞速地进发展，国内有一代和多种二代药物可选，三代ALK抑制剂劳拉替尼也已在国外获批上市。据闻四代药物也在研发中，层出不穷的药物令ALK变患者的长期生存成为可能。不同的ALK抑制剂各有特点。一代克唑替尼整体有效率约70%，PFS10.9个月，耐药进展以中枢进展脑转移多见。二代药物结构改造后，对ALK靶点亲和力更高、且更易透过血脑屏障、对全身疗效增强，循证证据更为充分。

以塞瑞替尼为例，对ALK靶点的亲和力是克唑替尼的20倍，血脑屏障通过率明显提高，并能解决克唑替尼治疗耐药后的全身和颅内进展的问题。一项来自法国的真实世界研究中，纳入了300多例经克唑替尼治疗进展的患者，84例接受二代ALK抑制剂，其中75%为塞瑞替尼，结果显示在接受二代抑制剂的治疗组中OS高达89.6个月。ASCEND-4一线研究中，塞瑞替尼750mg空腹组中位PFS达16.6个月，但胃肠道不良反应多见，患者耐受性较差、影响疗效。在ASCEND-8研究中，塞瑞替尼450mg随餐方式不良反应明显下降，患者耐受性提高，目前中位PFS随访已超过25个月仍未到达。从药物经济学角度来看，2019年WCLC会议一项研究发现，塞瑞替尼较克唑替尼和阿来替尼更具药物经济学优势。因此，塞瑞替尼在一二线治疗以及脑转移患者的治疗中更有优势，且药物经济性价比更高。

其他二代ALK抑制剂如阿来替尼，也已在国内上市并在医保覆盖范围内，同样可以作为选择之一。ALEX临床研究显示，独立评审委员会评估中位PFS为25.7个月，研究者评估为34.8个月，5年OS率为62.5%，对伴有脑转移的患者有效。而在ALTA-1L研究中布加替尼的疗效也已得到证实，不过目前国内尚不可及。而三代劳拉替尼则能克服常见的G1202R等耐药突变。

总之，随着ALK抑制剂的临床选择越来越多，医生和患者可以从疗效、安全性、医保政策、药物经济学等诸多方面考虑，选择适合病情的用药，令患者生存获益最大化。

杨卫华教授：这些ALK抑制剂安全性特征不同主要体现在药物不良反应上，不良反应会严重影响患者的生活质量、降低治疗依从性和信心。因此，在治疗选择应根据患者的依从性，避免不良反应较大的药物。

ALK抑制剂常见不良反应包括胃肠道反应（腹痛、恶心、呕吐、便秘等）、视力障碍、肝功能受损（转氨酶、胆红素升高）、周围神经病变（头痛、头晕等）、食欲不振、乏力、粒细胞减少、间质性肺炎、水肿、心动过缓等。不同ALK抑制剂不良反应谱有所不同。服用克唑替尼所导致的视力障碍，发生率可达70%，其次外周水肿也较为常见。二代药物中，塞瑞替尼750mg剂量下胃肠道反应较多，调整至450mg随餐剂量后不良反应明显改善。阿来替尼则有约53%的患者胆红素显著升高，46%的患者血肌酸磷酸激酶升高，除此之外还会出现贫血、水肿、肌痛等。而三代的劳拉替尼最常见的副作用则是高脂血症（约69%-89%）。

而严重不良反应则会影响治疗的依从性和有效率，如约20%的在接受克唑替尼治疗后因为不良反应导致停药，塞瑞替尼治疗剂量调整后以450mg随餐方严重不良反应显著降低，停药率仅为7.4%，阿来替尼停药率14%。大部分ALK抑制剂的不良反应可通过调整剂量得到缓解，临床上应动态检测相关不良反应，确保安全性。

杨卫华教授：塞瑞替尼前期ASCEND系列研究中750mg空腹剂量不良反应较多，患者耐受性差导致治疗中断、影响疗效。ASCEND-8研究中塞瑞替尼调整为450mg随餐剂量后安全性显著改善，且疗效相似，甚至整体疗效甚至优于750mg及600mg剂量组。

在一项回顾性的真实世界研究中纳入了四川省8个中心共计51例患者，旨在评估接受塞瑞替尼450mg随餐治疗的疗效和安全性。结果显示，仅2例患者出现剂量调整，无致死性不良反应或因不良反应停药，总体不良反应多为1-2级。对照ASCEND-8研究中因不良反应停药比率8.3%。可见，真实世界中不良反应更少，呕吐和转氨酶升高比例减少了一倍。同时，真实世界中塞瑞替尼的疗效与临床研究结果一致。

这一真实世界研究结果对临床实践有很好的指导意义，证实了塞瑞替尼减量随餐给药方式的可行性和有效性，提升了患者的治疗信心，并且使患者获得长期生存的同时提高了生存质量。

专家简介

专家简介

李琳教授

北京医院肿瘤内科主任，  主任医师

北京肿瘤学会副理事长

北京肿瘤学会肺癌专委会主任委员

北京抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员

北京医学奖励基金会肺癌青年委员会副主任委员， 内科学组组长

北京肿瘤防治研究会肺癌分委会常务委员

中国老年肿瘤专业委员会肺癌分委会常务委员

中国医疗保健国际交流促进会肺癌控制与预防分会常务委员

中国医药教育协会肿瘤化疗专业委员会常务委员

JCO中文版肺癌专刊编委， Pacific Journal of Clinical Oncology 杂志编委，Aging Medicine杂志编委

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