ALK风云录丨一线塞瑞替尼，长期生存未来可期

吕金芳教授：在NSCLC中ALK融合突变被喻为“钻石突变”，尽管发生率仅约5%，但ALK抑制剂的应用使得ALK阳性患者的5年生存率高达62.5%，甚至更长，对晚期患者来说是几近治愈的疗效。ALK阳性NSCLC患者的临床特征包括年轻、不吸烟或较少吸烟、确诊时多为晚期并有脑转移，对传统治疗方式包括化疗、放疗均不敏感，免疫治疗对ALK阳性患者的疗效也不理想，ALK抑制剂的出现显著延长了患者生存。

二代ALK抑制剂优先使用，会给患者带来更多的生存获益。2019年ESMO会议中Profile1014研究作者提出“好药先用”的观点。在PFS方面，晚期ALK阳性NSCLC患者一线应用二代ALK抑制剂的获益大于一代序贯二代ALK抑制剂。二代药物阿来替尼一线应用PFS达25.7个月，塞瑞替尼450mg随餐一线应用的PFS随访已超过25个月。但是，若一线应用一代克唑替尼，PFS仅10.9个月，进展后再用二代药物，二线PFS仅8.2个月。

图1. ASCEND-8研究塞瑞替尼450mg随餐组PFS

在OS方面，一线应用二代ALK抑制剂也体现出更多的获益趋势。克唑替尼2年OS为65%-70%。塞瑞替尼750mg空腹与阿来替尼的2年OS率相近，均达70%以上，而塞瑞替尼450mg随餐较750mg空腹应用减量增效更为明显。

日本的真实世界研究结果表明，一线应用塞瑞替尼或阿来替尼可带来更长生存，OS达416周，二代药物进展后塞瑞替尼和阿来替尼互换使用仍有获益。而一线克唑替尼，PFS为127周，进展后序贯二代药物的PFS为255周。

图2. 日本真实世界研究ALK抑制剂治疗模式和OS结果

2. 对于晚期NSCLC治疗来说，靶向药物的耐药不可避免，一线使用塞瑞替尼耐药后您会如何处理？

吕金芳教授：一线塞瑞替尼耐药后，根据目前指南和临床研究结果可有以下5个应对方案：

1、不停药，继续使用塞瑞替尼，并同期进行基因检测以获取耐药信息。研究显示，停用塞瑞替尼后OS仅4.2个月，继续使用OS能达12个月。

2、因肿瘤异质性，局部病灶进展而全身其他病灶稳定的情况下，采用联合局部治疗，例如手术、放疗等。

3、换用其他二代ALK抑制剂，例如布加替尼、阿来替尼、恩莎替尼等。以布加替尼为例，2019年ASCO会议发布的BRIGALK研究结果显示，在接受二代ALK抑制剂治疗的患者进展后换用布加替尼，PFS达6.6个月，OS达17.2个月。

4、组织或血液基因检测，根据结果选用相应治疗。

5、换用三代劳拉替尼。二代ALK抑制剂耐药后应用劳拉替尼的ORR达40%，PFS达6.9个月。三代劳拉替尼应用后出现的复合耐药可被一、二代ALK抑制剂克服。既往有病例报道显示，劳拉替尼应用后出现双突变耐药，换用塞瑞替尼后病灶稳定。

3. 塞瑞替尼早期临床研究中采用750mg空腹给药方式，基于ASCEND-8研究，目前中国获批方案为450mg随餐口服，您对剂量调整后的临床应用有何体会？

马锐教授：塞瑞替尼是首个获批的二代ALK抑制剂，基于I期研究良好的疗效，早期采用750mg空腹给药方式，但是AE发生率较高，患者依从性差，导致影响疗效。

ASCEND-8研究发现，450mg随餐服用虽然剂量减量，但疗效不减，患者依从性增加。研究中450mg随餐组的3/4级AE发生率较其他ALK抑制剂低，无胃肠道便秘及味觉障碍相关不良反应，无5级AE发生以及永久停药，减量患者比例明显降低。同时，450mg随餐组疗效提高，ORR达78%，PFS随访超25个月尚未到达。在临床应用中也体会到450mg随餐方式的AE确实很轻微。

4. 塞瑞替尼ASCEND-4研究的中位PFS为16.6个月，ASCEND-8研究450mg随餐组中位PFS已超25个月仍未成熟，您认为该研究结果对临床实践和后续研究有何启示？

马锐教授：ASCEND-4研究中塞瑞替尼为750mg空腹剂量，之所以PFS不如ASCEND-8研究中450mg随餐组，是由于750mg空腹剂量毒性大、患者依从性差，影响了药物疗效。

ASCEND-8研究的启示作用有两点，首先，靶向药物的合适给药剂量和最大耐受剂量不同。其次，空腹或随餐的给药方式可改变药物的生物利用度。药物疗效和毒副作用之间应做到平衡，才能提高患者生活质量、依从性和生存预后。

5. 临床实践中，您观察到有症状、进展期脑转移的患者比例为多少？如何治疗？

刘子玲教授：ALK阳性NSCLC脑转移发生率高，25%的初治患者存在脑转移，且具有多发病灶的特征，50%的患者颅内转移病灶数量可达4个及以上。一代克唑替尼治疗后约1年左右出现进展，其中41%的患者表现为脑转移。

ALK阳性NSCLC一旦出现脑转移，生存期明显缩短，有头痛、呕吐等神经症状患者的OS约4个月，无症状患者OS为7.5个月。既往多采用放疗方式，例如对脑膜转移采用全脑放疗方式治疗，而目前的共识是优先使用靶向药物，靶向药物治疗失败后再考虑全脑放疗。

既往许多有症状、进展期脑转移患者被临床研究排除入组，期待有更多的临床研究能针对这类患者开展，可以更好地为临床治疗指明方向。

刘子玲教授：塞瑞替尼一系列的临床研究数据填补了对ALK阳性患者有症状、进展期脑转移治疗的空白。ASCEND-4研究和ALEX研究同为一线治疗研究，但入组人群和评估方法均不同。ASCEND-4研究中60%脑转移患者为有症状、进展期，而ALEX研究纳入的是无症状、稳定期脑转移，且为研究者评估结果。因此，两项研究患者基线状态不同，结果无从个比较。但是，从数据来看这两个药物均对伴有颅内转移的患者有显著控制。

图3. ASCEND-4和ALEX研究PFS

ASCEND系列研究中不同程度的纳入了有症状、进展期脑转移患者。ASCEND-2研究中，纳入的脑转移患者中20%有明显症状，ASCEND-5研究中有15%的患者有明显症状，ASCEND-7研究中专门针对有症状、进展期脑转移，并纳入了脑膜转移患者，研究结果显示塞瑞替尼对脑转移患者的整体ORR可达30%-60%，对脑膜转移ORR达20%左右。这些研究结果对临床实践有重要的指导意义。

图4. ASCEND系列研究入组基线情况

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