编者按：2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在西班牙马德里如期举行，备受关注的黑色素瘤领域又有哪些新的进展呢？本次黑色素瘤专场入选的口头报告重点关注了黑色素瘤治疗中的难点，包括脑转移、脉络膜/黏膜黑色素瘤等。《肿瘤瞭望》特邀北京大学肿瘤医院斯璐教授、毛丽丽教授对此进行汇总解读，逐一解析临床治疗难点。

 

 

 

黑色素瘤的脑脊膜转移可谓是难点中的难点，即使在靶向免疫治疗风起云涌的今天，脑脊膜转移仍是各项研究不敢涉足的领域。但来自MD Anderson的黑色素瘤研究团队，在这一领域始终坚持探索。在本次ESMO会议上，她们报告了纳武利尤单抗（NIVO）鞘内联合静脉注射的最新结果。

 

总共有50例患者接受了治疗（48例黑色素瘤，2例非小细胞肺癌），其中31例患者接受了NIVO 50 mg的鞘内联合静脉注射治疗。脑脊膜转移诊断时的中位年龄为49岁（19～74岁）；27例为男性。所有患者均有脑脊膜转移的影像学证据；26例患者在基线时脑脊液细胞学阳性。中位随访和总生存期（OS）见表。安全性结果与既往的报告一致：9例患者（18%）发生了3级不良事件（AE），没有患者发生4级或5级AE。恶心（46%）、皮疹（40%）、呕吐（34%）、腹泻（20%）和头晕（20%）是最常见的AE。30例（60%）患者在鞘注后出现AE，包括2例3级AE（血管源性水肿，ALT升高）；其余均为1或2级。

 

结论：这一最新分析证实了NIVO鞘内注射（50 mg）联合静脉注射的安全性，治疗组之间的OS无显著差异，在推荐剂量组未观察到非预期的毒性。这些结果支持在脑脊膜转移患者中进一步评估鞘内免疫治疗。从脑脊液样本的转化研究中获得的信息将有助于未来开发针对这些患者的鞘内注射免疫治疗策略。

 

 

脑转移的鞘内注治疗一直备受关注，因为这一领域的死亡风险极高，常规的药物治疗效果欠佳，相关的临床研究更是罕见。此次的报告汇集了50例患者，报道的一年OS率（43%），对于脑脊膜转移已然算得上不错的成绩。颅内的不良反应也可耐受，对于脑转移患者本身的头晕头痛等症状并无叠加。本研究中鞘内给药是通过ommaya囊的植入进行，避免了反复的腰椎穿刺，也降低了诱发颅高压的风险。但由于目前的样本量仍较小，对于研究结果仍需要审慎地解读，也期待有更多的研究关注这一领域，促进治疗手段的发展。

 

 

早在2017年，针对脑转移的三项研究（ABC，checkmate204，combi-MB）就奠定了双靶（BRAFi+MEKi）、双免（anti-CTLA-4+anti-PD-1）治疗在脑转移系统治疗领域的重要地位，并取得了50%左右的颅内有效率。在本次ESMO会议上，也有两项研究关注到脑转移的系统治疗，一项是TACo方案（针对PD-1失败的脑转移的研究），另一项是NIBIT-M2研究。

 

TACo方案是指：阿替利珠单抗（840 mg，IV，每2周一次），贝伐珠单抗（5 mg/kg，每2周一次），cobimetinib（60mg，PO，每天一次，用药3周，停药1周）。这一方案的设计源于：（1）VEGF可以促进免疫检查点阻断（ICB）耐药，（2）MEK抑制可以增加MHC I表达和T细胞浸润，从而潜在地发挥与ICB的协同作用。研究结果显示，在20例患者中，70%为男性，中位年龄59.5岁（34～78岁），2例患者携带BRAF V600E突变。11例患者既往接受过至少一线针对黑色素瘤脑转移治疗。中位随访时间为8.2个月（0.4～39.2个月）。中位治疗持续时间（DoT）为8周（0.6～63.8）。18例患者发生治疗相关AE，最常见的包括皮疹（70%），腹泻（55%），高血压（25%），蛋白尿（25%）。35%的患者有3/4级AE，其中高血压（15%）、腹泻（10%）最为常见。2例患者因毒性停药。18例患者可评估颅内疗效：颅内缓解率为39%，包括1例完全缓解（CR），6例部分缓解（PR）；颅内获益率为56%，包括疾病稳定（SD）。中位PFS为2.7个月（95%CI：0.9～7.3），中位OS为9.3个月（95%CI：3.8～20.9）。7例（35%）患者在进展后继续治疗≥3周（3～55周）。

 

结论：在多线治疗失败且没有标准系统治疗选择的MBM患者中，TACo方案是可耐受的，显示出颅内的临床获益，并且在进展后仍对患者提供持续获益，值得进一步评估。

 

 

这一小样本的研究是一个针对PD-1失败的脑转移患者的二线研究，仍获得了39%的颅内缓解率。对于PD-1耐药患者，且对CTLA-4+PD-1双免的毒性有禁忌的患者，可作为一个替代方式。且贝伐珠单抗可能对于脑水肿也有缓解作用，因此TACo的三药联合值得进一步探索。但当前对于MEKi联合PD-1仍存在争议，尚需进一步验证。

 

另一项研究是NIBIT-M2。研究最早在2013年便在意大利的9个中心开展，采用三组的设计，旨在评估三种药物组合对无症状性脑转移的疗效。患者被随机（1：1：1）分配到福莫司汀组（F）（A组）、伊匹木单抗（I）+F组（B组）和I+纳武利尤单抗（N）组（C组）。这次会议对此研究的7年长期生存随访结果进行了更新，并公布了生活质量结果。自2013年1月至2018年9月，共纳入80例患者，其中76例接受治疗：F（23例），I+F治疗（26例），I+N治疗（27例）。截至2023年5月1日，中位随访67个月，A、B和C组的中位OS分别为8.5（95%CI：6.6～10.3）、8.2（95%CI：2.1～14.3）和29.2（95%CI：0～69.9）个月。7年OS率：A组为10.0%（95%CI：0～22.5），B组为10.3%（95%CI：0～22.6），C组为42.8%（95%CI：23.4～62.2）。A、B和C组的中位颅内无进展生存期（iPFS）分别为3.0（95%CI：2.3～3.6）、3.3（95%CI：1.2～5.4）和8.7（95%CI：0～19.9）个月。A组的7年iPFS率为4.3%（95%CI：0～12.7），B组为7.7%（95%CI：0～17.9），C组为28.6%（95%CI：11.2～46.0）。72例患者（符合率95%）和34例患者（符合率45%）完成了基线和12周QLQ C-30评估。各治疗组患者均有较高健康相关生命质量（HRQoL）；总体健康评分在各组间无显著差异。大多数功能量表评分从基线到12周都保持不变，只有接受I+N治疗的患者平均分有小幅下降。

 

结论：NIBIT-M2研究的7年结果，是迄今为止在接受I+N治疗的无症状脑转移黑色素瘤患者中最长的随访，继续显示出持续的疗效。所有治疗组的HRQoL均得以维持，I+N导致量表的平均分轻度下降。

 

 

NIBIT-M2是在意大利国内多中心开展的针对脑转移的随机对照研究。福莫司汀在欧洲获批用于晚期黑色素瘤的治疗，既往研究亦显示该药对于脑转移有一定的疗效，因此在此研究中被选为对照组。经过7年的长期随访，结果显示双免组的PFS和OS均优于其他两组。生活质量方面，双免组的评分略低，但三组间无显著差异。该研究的结果再次证实了双免治疗对脑转移的获益。给我们留下的问题是，如果双免也失败了，还有怎样的治疗选择呢，福莫司汀是否可尝试呢，我们依然需要更多循证医学证据。

 

 

SECOMBIT研究是非常经典的探索BRAF突变人群靶免序贯顺序的研究。患者被随机分为三组，A组先靶后免：encorafenib/binimetinib（E+B）靶向联合治疗作为一线治疗，进展后接受伊匹木单抗/纳武利尤单抗（I+N）治疗；B组先免后靶：I+N免疫联合作为一线治疗，进展后接受E+B治疗；此外还有一个“三明治”C组，在双靶治疗8周后接受免疫联合治疗，进展后再回到靶向治疗。

 

研究中所有患者均为BRAF突变人群，这部分患者具有更高的脑转移发生率。本次ESMO会议报告了该研究三组中脑转移的发生率，与A组患者相比，B组和C组患者发生脑转移的风险降低。一线治疗阶段发生脑转移的患者在A、B、C组红分别为17、6和8例。在整个研究过程中，A、B、C三组中各有23、11、和9例被检测出颅内进展。B组对C组的无脑转移生存期（BMFS）的探索性HR为0.51（0.25～1.04），而C组对A组是0.37（0.17～0.81）。生物标志物分析显示，高肿瘤突变负荷（TMB，≥10 mut/mb）的患者比低TMB的患者有更好的BMFS[HR 0.20（0.05～0.95）]。与野生型患者相比，JAK突变患者的BMFS更好[HR 0.26（0.06～1.12）]。

 

结论：与先接受靶向治疗的患者相比，B组和C组患者的BMFS更长。TMB高和JAK突变患者的4年BMFS率较高。

 

 

对于学界一直存在争议的靶免顺序问题，SECOMBIT研究率先进行了探索。无论是之前报道的生存数据，还是此次报道的脑转移数据，均显示免疫前置的B组和C组似乎更优。但在临床实践中，免疫治疗期间早期复发/转移/进展的患者往往还是携带BRAF突变的患者，因此，免疫恐怕并非BRAF突变患者的最优解，与其困在谁先谁后的老生常谈中，不如开辟新的视角，当然BRAF的后线治疗，依然是个难题。

 

 

95%的脉络膜黑色素瘤患者携带GNAQ/11的驱动突变，该突变激活蛋白激酶C（PKC）信号通路。Darovasertib（IDE196，Daro），是一种口服的PKC抑制剂，前期研究显示其对转移性脉络膜黑色素瘤（MUM）具有一定的临床疗效。克唑替尼是一种口服c-MET抑制剂，在临床前研究中显示出与Daro的协同作用。本次会议报道的的1/2期研究，评估了这一联合方案在初治和经治的MUM中的疗效。

 

截止至2023年3月8日，68例MUM患者[安全人群（SP）]接受了扩展剂量的治疗。截止至2022年9月，63例可评价疗效[符合方案疗效人群（PPEP）]。PPEP的肿瘤负荷较大：66%的患者最大转移灶＞3 cm，64%为肝+肝外病灶，60%为LDH升高。HLA-A2*02：01状态（已检测n=51）：63%阴性。在SP集中，最常见的药物相关AE（＞30%）为腹泻、恶心、水肿、疲劳、低血压和皮疹。AE主要为1～2级。6例（9%）患者出现严重治疗相关AE，4例（6%）患者因AE导致停药。在PPEP中，30%的患者获得确认的部分缓解（cPR），92%的患者有肿瘤缩小。初治患者（n=20）的cPR为45%，95%的患者有肿瘤缩小。PPEP和初治患者的中位PFS（mPFS）均为7个月。在仅患有肝脏疾病的患者中（20例，初治和经治），ORR为35%，mPFS为11个月。HLA-A2阳性和阴性患者均观察到临床疗效。在大多数患者中存在深度和持续的ctDNA分子反应。

 

结论：Daro+Crizo在初治和经治的MUM患者中的初步评估显示出可控的安全性和临床疗效，似乎优于当前的标准治疗。几乎所有患者的ctDNA都有减少。这些数据支持在HLA-A2阴性的一线MUM患者中开展II/III期注册研究，以期加速获批。因为在这一领域目前还没有获得FDA批准的治疗方法。

 

 

2022年，针对晚期脉络膜黑色素瘤的首个药物tebentafusp经FDA获批上市。然后该药的疗效并不出众，获批是由于生存的获益。此外tebentafusp需要进行HLA配型，符合HLA-A2 01的患者才能用药，使得许多患者又失去了一个治疗的选择。而大多数脉络膜黑色素瘤的患者携带GNAQ/11突变，遗憾的是这一突变并无针对性药物。此研究中报道的Darovasertib（IDE196），是一种口服的PKC抑制剂，作用于G蛋白的下游，但Darovasertib单药的有效率偏低（9.1%），联合c-MET抑制剂后此次报告的有效率达30%，这一数据远高于其他方案在脉络膜黑色素瘤的结果，值得进一步探索。

 

 

Lifileucel是一种单次给药的自体TIL细胞疗法，在C-144-01研究（NCT02360579）中，针对多线治疗失败的153例患者，获得31.4%的客观缓解率（ORR）。此次，会议报告了C-144-01研究晚期黏膜黑色素瘤患者使用lifileucel的结果。

 

研究纳入15例黏膜黑色素瘤患者，所有患者均成功制备lifileucel，淋巴结是最常见的标本来源（47%）。12例患者接受lifileucel治疗。中位靶病灶SOD：118.9 mm；既往治疗中位数：2线（范围：1～6）；LDH>ULN：42%；肝和/或脑转移：42%。TIL注射的中位数为26×109个细胞。ORR为50%（95%CI：21%～79%）。在中位随访时间35.7个月时，中位DOR未达到（NR；95%CI：12.5～NR），中位PFS为NR（95%CI：1.4～NR），中位OS为19.4月（95%CI：7.9～NR）。治疗期间不良事件（TEAE）与已知的清淋化疗和IL-2的安全性一致。最常见的（30%）3/4级非血液学TEAE是发热性中性粒细胞减少症（58%）和低血压（33%）。

 

结论：在C-144-01研究中，lifileucel在PD-1/PD-L1治疗后失败的难治性的黏膜黑色素瘤患者中的显示出有显著和持久的临床活性（ORR：50%；中位DOR：NR）。这些数据支持lifileucel作为一种单次疗法的潜在获益。

 

 

TIL疗法并非新的治疗手段，技术手段的发展也在推进TIL技术的改进。lifileucel是Iovance Biotherapeutics利用引进自美国国立卫生研究院（NIH）的TIL技术开发的自体细胞疗法。LN-144由第三代工艺生产，TIL细胞培养扩增时间为16天。本次报告了C-144-01Ⅱ期研究中晚期黏膜黑色素瘤患者的结果。有效率达50%，有望在黏膜亚型中崭露头角。据悉，FDA已接受lifileucel用于治疗晚期黑色素瘤的生物制品许可申请（BLA），并预计在2023年11月25日做出最终审批结果。

 

此外，本次ESMO会议还有一项口头报告是checkmate 238研究的7年随访结果，仍然显示NIVO组优于IPI组，这也是迄今为止ICI辅助治疗患者中治疗随访时间最长的。

 

本次ESMO给予难治性黑色素瘤领域更多的关注，包括脑转移、脉络膜等，我们也期待更多的研究聚焦难点，挑战难点，早日突破攻坚。

 

参考文献

 

[1]Isabella C.Glitza，et al.Concurrent intrathecal(IT)and intravenous(IV)nivolumab(N)for melanoma(MM)patients(pts)with leptomeningeal disease(LMD).ESMO 2023;abstract 1082O.

 

[2]Elizabeth Burton，et al.Atezolizumab，bevacizumab，and cobimetinib(TACo)in patients(pts)with PD1 refractory melanoma brain metastases(MBM).ESMO 2023;abstract 1085O.

 

[3]Anna M.Di Giacomo，et al.Nivolumab plus ipilimumab in melanoma patients with asymptomatic brain metastases:7-year outcomes and quality of life from the multicenter phase III NIBIT-M2 trial.ESMO 2023;abstract 1084MO.

 

[4]Paolo A.Ascierto，et al.Brain metastases and survival evaluation in the SECOMBIT trial.ESMO 2023;abstract 1083MO.

 

[5]Meredith Mckean，et al.ctDNA reduction and clinical efficacy of the darovasertib+crizotinib(daro+crizo)combination in metastatic uveal melanoma(MUM).ESMO 2023;abstract 1081O.

 

[6]Evidio Domingo-Musibay，et al.Lifileucel tumor-infiltrating lymphocyte(TIL)cell therapy in patients(pts)with advanced mucosal melanoma after progression on immune checkpoint inhibitors(ICI):Results from the phase II C-144-01 study.ESMO 2023;abstract 1086MO.