葡萄膜黑色素瘤（UM）是一种严重威胁患者视力及生存的眼部恶性肿瘤。尽管近年来在治疗方法上取得了一定的进展，但患者的生存率一直无明显改善，主要原因在于缺乏治疗UM的药物，尤其是抑制转移的药物。在正在进行的2024年美国临床肿瘤学会年会（ASCO 2024）中，多项快速口头报告研究聚焦UM治疗难题，展示了最新研究成果。《肿瘤瞭望》特整理相关研究，以飨读者。
编者按：葡萄膜黑色素瘤（UM）是一种严重威胁患者视力及生存的眼部恶性肿瘤。尽管近年来在治疗方法上取得了一定的进展，但患者的生存率一直无明显改善，主要原因在于缺乏治疗UM的药物，尤其是抑制转移的药物。在正在进行的2024年美国临床肿瘤学会年会（ASCO 2024）中，多项快速口头报告研究聚焦UM治疗难题，展示了最新研究成果。《肿瘤瞭望》特整理相关研究，以飨读者。
01
纳武利尤单抗联合伊匹木单抗辅助治疗高危葡萄膜黑色素瘤患者的Ⅱ期多中心研究（HCRN MEL17-309）（摘要号：9509）[1]
背景：
超过50%的高危葡萄膜黑色素瘤（UM）患者会在3年内出现远处复发（中位无远处转移生存期[DMFS]为32个月）。目前尚无有效的治疗方法来降低转移性疾病的风险，转移患者的预后极差，且治疗选择有限。纳武利尤单抗/伊匹木单抗（Nivo/Ipi）联合疗法对转移性UM患者的疗效有限。然而，临床前研究数据表明局部与转移性UM之间存在生物学差异。研究者针对高危UM患者开展了一项Nivo/Ipi辅助治疗的前瞻性多中心Ⅱ期研究（NCT03528408），以比较该类患者与具有相同肿瘤特征的UM队列的DMFS。
方法：
这项由研究者发起的研究纳入了高危UM患者，定义为预测3年DMFS率约为50%（基于基因表达谱[GEP，DecisionDx-UM]2级，肿瘤最大基底直径[LBD]12 mm或更大）。患者接受Nivo（240 mg，q2w）和Ipi（1mg/kg，q6w）治疗，最长48周。目标样本量为50例可评估患者。主要终点是3年DMFS。次要终点包括中位DMFS、总生存期（OS）和毒性（AE）。此外，采用倾向性评分法来估计平均DMFS，并比较非随机治疗组和对照患者的DMFS。119例来自眼科肿瘤合作组（COOG）数据库的高危患者，根据肿瘤特征（GEP 2级，LBD≥12 mm）进行匹配，并作为对照队列。
结果：
共纳入52例患者，50例患者在2018年12月18日至2021年9月29日期间接受了治疗。截至2023年11月6日，中位随访时间为36个月，治疗组与COOG对照组的3年DMFS率分别为69.1%和45.1%（双侧P=0.012），无需任何调整；采用倾向性评分法，3年DMFS率70.4%vs.43.4%。治疗组的中位DMFS未达到，对照组为33.8个月。与对照组相比，Nivo/Ipi降低了远处复发的风险（RR 0.52，95%CI：0.309～0.888）。治疗组中只有7例因UM死亡，中位OS尚未达到。
27例患者（54%）发生3级及以上任何原因的不良事件（AE）。48%的患者发生3级及以上治疗相关不良事件（TRAE）。22例患者（44%）因毒性而停止治疗。1例患者因免疫相关心肌炎死亡。
结论：
这项Ⅱ期研究显示，Nivo/Ipi作为高危UM患者的辅助治疗，相较于COOG数据库中肿瘤特征匹配的高危UM患者的3年DMFS率得到了有临床意义和统计学意义的改善（70.4%vs.43.4%）。有必要进一步研究该方案作为高危UM辅助治疗的可行性。
02
新辅助/辅助Darovasertib治疗局部眼黑色素瘤的安全性和有效性Ⅱ期研究（摘要号：9510）[2]
背景：
Darovasertib是一种蛋白激酶C（PKC）抑制剂，由于其对GNAQ/GNA11突变下游的PKC delta的影响，在转移性葡萄膜黑色素瘤（UM）中显示出有意义的活性。目前，该药在新辅助或辅助治疗中对局部原发性疾病患者的临床活性尚未进行评估。
方法：
计划进行眼球摘除术的局部UM患者，在最初的安全队列中接受Darovasertib 300 mg BID治疗1个月（n=3），随后经数据安全监查委员会（DSMB）批准同意后，在澳大利亚3个中心的扩展队列中接受最长6个月的新辅助治疗（n=12），然后进行最终治疗（眼球摘除术、敷贴近距离放疗或外放射治疗[EBRT]）。所有患者都在原发性肿瘤得到明确治疗后，由研究者决定接受最长6个月的Darovasertib辅助治疗。肿瘤体积通过旋转椭球法计算。
结果：
共纳入15例患者（男性7例，女性8例；中位年龄62岁，范围33～76岁）。在基线时，AJCC肿瘤分期为T3a（n=5）、T3b（n=4）、T4a（n=4）、T4b（n=2），中位肿瘤大小（最大厚度/直径/体积）为9.7 mm/15.6 mm/2463 mm3。
数据截止时，11/15例患者已完成初步治疗，4/15例仍在接受新辅助治疗，6例患者在UM的初步治疗后接受了辅助Darovasertib治疗，其中3例完成了计划6个月的治疗。治疗1个月后，中位肿瘤缩小（最大高度/基底/体积变化）为11.2%/7.6%/22.7%，6个月后为31.7%/11.9%/45.3%。6/9（66%）已完成新辅助治疗的患者转为敷贴近距离放疗（n=5）或EBRT（n=1），有3例正在进行中。1例具有高危细胞遗传学特征的患者，在接受6个月的新辅助Darovasertib和另外6个月的辅助治疗后，出现转移性疾病复发。
治疗期间不良事件（TEAE）包括体位性低血压（1/2级：13%/13%）、晕厥（3级：13%）、皮疹（1/2级：33%/5%）、瘙痒（1级：13%）、头晕（1级：27%）、疲劳（1/2级：30%/5%）、恶心（1/2级：73%/6%）、呕吐（1级：40%）和腹泻（1级：60%）。
结论：
NADOM首次证明了UM的新辅助治疗策略是可行、安全和有效的。结果表明，使用Darovasertib的PKC抑制可以使原本需要眼球摘除的原发性UM患者的肿瘤缩小，这在临床上是有意义的。目前正在进行更大规模的试验（NCT05907954），以进一步量化视觉和肿瘤学结局。
03
RP2单药或与纳武利尤单抗联合用于葡萄膜黑色素瘤患者：一项开放标签、多中心、Ⅰ期研究的安全性、有效性和生物标志物结果（摘要号：9511）[3]
背景：
葡萄膜黑色素瘤是成人最常见的原发性眼内肿瘤，具有较高的肝脏转移风险。转移性葡萄膜黑色素瘤（MUM）的有效治疗方法有限，因为MUM对免疫检查点抑制的反应较差。RP2是一种增强效力的溶瘤HSV-1，表达人类GM-CSF，一种融合糖蛋白（GALV-GP-R−）和一种抗CTLA-4抗体样分子。研究者介绍了RP2单药治疗和RP2+纳武利尤单抗（nivo；抗PD-1）在MUM患者中的安全性、有效性和生物标志物数据（NCT04336241）。
方法：
该项临床试验纳入年龄≥18岁，患有晚期或转移性非神经性实体瘤（包括MUM），在标准治疗中进展或无法耐受的患者；患者有≥1个可测量和可注射的肿瘤（≥1 cm）。在确定RP2的推荐Ⅱ期剂量后（1×106 PFU/mL一次，1×107 PFU/mL≤7剂；每个治疗日≤10 mL），患者接受RP2 Q2W单药治疗或联合nivo（240 mg Q2W/480 mg Q4W）。根据RECIST v1.1评估治疗反应。在治疗前和第43天收集肿瘤活检组织和外周血单核细胞，并通过免疫组织化学（IHC）和/或通过immunoSEQ对T细胞受体（TCR）的CDR3β区域进行测序。
结果：
共纳入17例MUM患者（RP2单药治疗，n=3；RP2+nivo，n=14）。大多数患者既往接受过抗PD-1和抗CTLA-4治疗（12/17，70.6%），3/17例患者（17.6%）既往接受了≥3线的治疗。客观缓解率（ORR）为29.4%（5/17；均为部分缓解[PR]；RP2单药治疗：1/3；RP2+nivo：4/14）。疾病控制率（DCR），即完全缓解（CR）+PR+疾病稳定（SD），为58.8%（10/17）。数据截止时，中位缓解持续时间为11.5个月（范围：2.8～21.2），部分患者的缓解仍在持续。
最常见的1～2级治疗相关不良事件（TRAE；≥20%）包括发热、寒战、疲乏、低血压和瘙痒。唯一在＞1例患者中出现的3级TRAE是低血压（2例接受RP2+nivo的患者）；没有发生4/5级TRAE。
使用可评估的基线和治疗后活检组织进行IHC（n=8）和TCR测序分析。通过IHC分析，临床获益患者（n=5；2 PR，3 SD）的配对活检显示，肿瘤PD-L1表达增加，其中4例患者（2 PR，2 SD）显示出肿瘤中CD8+T细胞浸润增加。接受RP2+nivo治疗后的TCR测序显示，原有的TCR扩增，并产生了新的T细胞克隆。
结论：
RP2单药或与nivo联合使用在既往经治的MUM患者中显示出良好的安全性和有意义的抗肿瘤活性。生物标志物数据表明，在RP2±nivo治疗后，肿瘤和外周T细胞中的免疫细胞浸润和PD-L1表达增加。基于这些结果，正在计划开展一项随机对照的临床开发计划。
▌参考文献：
[1]Suthee Rapisuwon，Richard D.Carvajal，George Ansstas，et al.Phase II multi-center study of adjuvant nivolumab in combination with ipilimumab in patients with high-risk uveal melanoma(HCRN MEL17-309).ASCO 2024;Abstract 9509.
[2]Anthony M.Joshua，Roderick O’day，William Glasson，et al.A phase 2 safety and efficacy study of neoadjuvant/adjuvant darovasertib for localized ocular melanoma.ASCO 2024;Abstract 9510.
[3]Joseph J Sacco，Kevin Joseph Harrington，Anna Olsson-Brown，et al.Safety，efficacy，and biomarker results from an open-label，multicenter，phase 1 study of RP2 alone or combined with nivolumab in a cohort of patients with uveal melanoma.ASCO 2024;Abstract 9511.
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