编者按：由国际肺癌研究协会（IASLC）举办的2024世界肺癌大会(WCLC)正在美国圣地亚哥如火如荼进行中。肿瘤瞭望特邀请国内肺癌专家对本次会议的重点研究数据进行分析。本文介绍中国医学科学院肿瘤医院毕楠教授对LAURA研究结果的点评（摘要号OA12.03）。

 

LAURA研究是一项随机、全球多中心、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，共纳入来自美国、欧洲、南美和亚洲地区超过15个国家、145+中心的216例根治性放化疗后未进展的EGFR突变III期不可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者，2:1随机分配至奥希替尼（80 mg QD）或安慰剂巩固治疗，直至出现疾病进展、死亡或因其他原因停止治疗。该研究的研究结果于2024年ASCO会议上首次公布，并同步发表于NEJM杂志。LAURA研究的结果显示，不可切除的III期NSCLC在接受根治性放化疗后未进展，进行奥希替尼巩固治疗组的中位无进展生存（PFS）长达39.1个月，而安慰剂组仅5.6个月（P＜0.001，HR=0.16）。奥希替尼组2年PFS达65%，远高于对照组的13%。总生存（OS）数据尚未成熟，奥希替尼组3年OS为84%，对照组74%（P=0.530，HR=0.81）。

 

LAURA研究的重大意义在于其填补了EGFR突变非小细胞肺癌精准治疗的最后一块空白。对于可手术的EGFR突变NSCLC患者而言，ADAURA研究的结果显示奥希替尼3年的辅助治疗相比安慰剂存在生存获益，5年OS可提高约10%（奥希替尼组88%vs.安慰剂组78%，P＜0.001，HR=0.49）。对于晚期EGFR突变的NSCLC患者，FLAURA研究的结果显示出三代TKI对比一代TKI有OS及PFS获益，且进一步降低脑转移风险，成为治疗的优选药物。FLAURA2研究显示奥希替尼联合化疗对比奥希替尼单药一线治疗可显著延长中位PFS约9个月，OS数据虽未成熟，但已有获益趋势，可能成为新的一线治疗模式。然而，对于处于“夹缝中”的III期不可切除EGFR突变阳性的NSCLC患者，长期以来一直缺乏高级别的循证医学证据，导致临床工作中的治疗决策比较棘手。PACIFIC研究中也仅纳入了约6%的EGFR突变阳性患者，且亚组分析并未显示出度伐利尤单抗巩固治疗对这部分患者的生存获益。LAURA研究的出现为这部分患者的诊疗提供了重要的循证医学证据，将改写EGFR突变NSCLC的临床指南，成为该类患者的标准治疗模式。

 

本次WCLC会议上公布了LAURA研究的深入安全性分析数据。总体来看，奥希替尼组≥3级毒性和严重不良事件的发生率分别为35%和38%，高于安慰剂组的12%和15%。放射性肺炎是最常见的不良事件（奥希替尼组48%，安慰剂组38%）。奥希替尼组发生肺炎的患者中，大多数为轻中度，G3放射性肺炎发生率2%，未见G4/5放射性肺炎；87%后续继续应用奥希替尼治疗且未出现肺炎复发。另外，奥希替尼组8%的患者出现间质性肺炎，其中包括2例G5肺炎。从本次公布的安全性数据上看，奥希替尼组整体不良事件发生率及肺炎风险虽然略高于安慰剂组，但符合预期，整体安全可控。大部分患者出现放射性肺炎后，仍然可以继续安全的应用奥希替尼。结合LAURA研究显著的PFS获益，根治性放化疗后奥希替尼巩固治疗应该成为不可切除III期NSCLC伴EGFR突变患者的新治疗标准。

 

 

在LAURA研究结果公布之前，国内外研究者已经对放疗+靶向治疗EGFR突变阳性LA-NSCLC患者进行了探索。RECEL研究显示厄洛替尼+放疗对比同步放化疗，显著提升患者中位PFS（24.5个月vs.9.0个月，P<0.001）。WJOG6911L研究显示，吉非替尼同步放疗治疗的中位PFS为18.6个月，中位OS为61.1个月。REFRACT研究是由国家癌症中心中国医学科学院肿瘤医院牵头的国内多中心真实世界研究，调研了迄今最大样本量（N=440）的EGFR基因突变III期不可切除NSCLC的治疗模式和长期生存，结果显示TKI+放疗组的中位PFS可达26.2个月，显著优于放化疗组的12.4个月和TKI单药组的16.2个月。放疗+TKI组中位OS达到67.4个月，同样显著优于单纯放化疗的51.0个月。说明EGFR阳性LA-NSCLC不同于晚期NSCLC，局部放疗的加入可以显著改善患者的预后。

 

以上研究主要采用的是一代TKI，最常见的失败模式是脑转移。而三代TKI相较一代TKI能够更好的突破血脑屏障，颅内控制更佳，LAURA研究中脑转移发生率仅8%，放疗+三代TKI有望进一步提高患者的生存。

 

 

LAURA研究开启了LA-NSCLC的靶向巩固治疗时代，但在未来的临床应用中仍面临一系列新的问题和挑战。

 

例如，目前LAURA研究结果已观察到初步的OS获益趋势，但最终OS能否达到阳性结果，仍需更长时间的随访支持。另外，靶向治疗的介入时间以及治疗时长仍值得探索，相比于ADAURA研究术后3年的辅助治疗时间，LAURA研究巩固至PD或不可耐受，这是否会带来新的长期毒性有待进一步确定。

 

实际临床工作中，部分EGFR阳性LA-NSCLC患者肿瘤负荷大、进展快，或难以耐受同步放化疗，是否可先进行靶向诱导治疗缩瘤，再采用LAURA模式以期进一步降低肺炎风险，提高治疗完成率同样值得思考。

 

另一方面，“去化疗”的治疗模式对EGFR突变阳性的患者能否在不降低疗效的前提下进一步降低毒副作用？这对于部分无法耐受化疗的患者尤为重要。ADVANCE研究是一项多中心、开放、随机对照临床试验，入组III期不可切除EGFR阳性非鳞NSCLC，其研究设计为阿美替尼诱导治疗+放疗同步阿美替尼+阿美替尼巩固治疗对比同步放化疗，今年ESMO会议上公布了初步结果，已显示出PFS显著获益以及更佳的安全性数据，期待其最终结果能为临床实践提供新的治疗方案和更多的选择。

 

会场花絮

 

参考文献：Terufumi Kato，et al.Osimertinib After Definitive CRT in Unresectable Stage III EGFR-mutated NSCLC:Safety Outcomes from the Phase 3 LAURA Study.2024 WCLC，OA12.03.