前言：在肿瘤治疗的新时代，抗体药物偶联物（ADC）的发展为实体瘤和血液系统恶性肿瘤的治疗开辟了革命性的新路径。随着全球对ADC药物研究的不断深入，已有多种ADC药物获批上市，并且取得了显著的疗效。随着更多ADC药物的临床研究和上市，以及治疗策略的不断优化，预示着未来癌症治疗的新趋势。其中，TROP2 ADC率先在晚期TNBC取得重大突破，有望成为治疗泛肿瘤的重磅药物。芦康沙妥珠单抗（SKB264）是首个中国原创的TROP2 ADC，成为国际肿瘤大会的新宠，佳作频出。2024年ASCO大会，leading PI中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士以大会正式口头报告的形式公布了其III期临床OptiTROP-Breast01研究的重磅结果，具有里程碑式的意义，引起广泛的关注和热议。2024年ESMO大会，江苏省人民医院殷咏梅教授更新了既往是否接受过PD-1或PD-L1抑制剂治疗的亚组数据。2024年CSCO大会如期召开，OptiTROP-Breast01研究再次重磅亮相，以飨广大临床工作者。为了及时传递前沿医学资讯，《肿瘤瞭望》特别邀请中山大学肿瘤防治中心徐菲教授，深度解读OptiTROP-Breast01研究的最新数据，深入探讨芦康沙妥珠单抗对晚期三阴性乳腺癌诊疗格局可能产生的影响，展望其广阔的临床应用前景。

 

 

三阴性乳腺癌是一种高侵袭性的亚型，具有发病年龄早、异质性高、恶性程度高、预后差等特点，约占所有乳腺癌的15%，其中超过80%以上的三阴性乳腺癌TROP2(人类滋养层细胞表面抗原2)过表达。单药化疗是当前经治的晚期三阴性乳腺癌最主要的治疗手段，整体疗效欠佳（mPFS：2–3个月，mOS：5–8个月），戈沙妥珠单抗（SG）已经被NCCN指南推荐作为晚期三阴性乳腺癌二线治疗的优选治疗方案。戈沙妥珠单抗是唯一获批的TROP2 ADC，治疗费用对大多数患者来说高不可攀，同时疗效和安全性有进一步提升的空间，因此需要开发新型改良的TROP2 ADCs，为晚期三阴性乳腺癌患者提供更多的治疗选择。OptiTROP-Breast01研究是一项多中心、随机对照、开放标签、III期临床试验（NCT05347134），由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士和江苏省人民医院殷咏梅教授共同牵头，立足TNBC治疗手段匮乏的临床难点，旨在探索芦康沙妥珠单抗对比单药化疗二线/后线治疗不可手术切除的局部复发或转移性三阴性乳腺癌的疗效和安全性。

 

 

芦康沙妥珠单抗（SKB264）是首个中国原创的TROP2 ADC。通过优化的连接子CL2A将靶向TROP2的人源化单抗Sacituzumab和新型拓扑异构酶I抑制剂T030偶联而成，药物抗体比（DAR）平均高达7.4，具备旁观者效应。通过两项开创性的技术来优化芦康沙妥珠单抗的稳定性，第一、Kthiol偶联技术，使用甲磺酰基嘧啶（SP）连接头，与抗体不可逆偶联，不会发生解耦分离；第二、毒素T030含甲基砜，与连接子结合更稳定。双管齐下，血液循环中稳定性良好，有效降低脱靶毒性发生的风险，促使更多芦康沙妥珠单抗在肿瘤局部组织聚集，并通过双重释放机制（胞外pH敏感裂解、胞内酶解）快速、大量的释放T030，从而产生强大的抗肿瘤活性，实现“魔法子弹”的功效。芦康沙妥珠单抗通过靶向杀伤、旁观者效应和微环境杀伤三重机制精准强效的杀伤肿瘤细胞，兼顾疗效和安全性，达到全面平衡。

 

图1：芦康沙妥珠单抗药物结构设计

 

 

OptiTROP-Breast01研究共入组了263例局部复发或转移性TNBC患者，①针对不可切除，局部晚期或转移性疾病既往接受≥2种化疗方案后复发或难治性，②既往在（新）辅助治疗期间或终止治疗12个月内发生进展的可以算作一种治疗方案，③在任何阶段接受过紫杉类药物治疗。随机分配至芦康沙妥珠单抗组（130例患者）和医生选择的化疗方案组（艾立布林/长春瑞滨/卡培他滨/吉西他滨，133例患者）。主要研究终点是PFS（BICR），次要终点包括：OS、PFS（研究者评估）、ORR、DOR和安全性。分层因素包括：既往治疗线数(2–3 vs>3)，存在肝转移（是vs否）（如图2所示）。

 

图2：研究设计

 

 

两组患者的基线（如图3所示）基本均衡，试验组和对照组分别有88.5%和85%的患者存在内脏转移，几乎100%的患者既往接受过蒽环和紫杉类药物的治疗，其中24.6%和27.1%的患者既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂治疗，符合当下的临床实践。值得注意的是试验组中位既往治疗的线数是3，而对照组是2，提示试验组患者的治疗线数更靠后，患者的基线情况可能略差。

 

图3：基线特征

 

 

数据截至2023年11月30日（中位随访时间10.4个月），该研究已达到PFS主要终点。根据BICR评估的结果，芦康沙妥珠单抗组和化疗组患者的mPFS分别为6.7个月（95%CI：5.5-8.0）和2.5个月（95%CI：1.7-2.7）。相比化疗，芦康沙妥珠单抗显著降低疾病进展或死亡的风险68%（HR=0.32，95%CI：0.22-0.44，P<0.00001）。

 

图4：主要终点PFS数据

 

探索性的分析结果显示，无论TROP2表达的情况，无论是否接受过PD-(L)1抑制剂治疗，接受芦康沙妥珠单抗的治疗相较于化疗，都展现出明显的获益趋势（如图5和图6所示）。

 

图5：TROP2表达水平PFS数据

 

图6：既往是否接受过PD-(L)1抑制剂治疗PFS数据

 

同时，该研究也已经达到关键次要终点OS，芦康沙妥珠单抗组的中位OS尚未达到（NR，95%CI：11.2-NE），相比化疗组，芦康沙妥珠单抗组的OS显示出具有显著统计学意义（HR=0.53，95%CI：0.36-0.78，P=0.0005)，并且具有临床意义的改善。

 

图7：关键次要终点OS数据

 

客观缓解率（ORR）芦康沙妥珠单抗组为45.4%，化疗组为12.0%，提升约4倍。肿瘤自基线变化的瀑布图显示大部分患者的肿瘤都获得一定程度的退缩，并且肿瘤缓解的持续时间较为持久（DOR为7.1个月）。

 

图8：次要终点ORR数据

 

数据截止2023年6月21日，安全性分析结果显示芦康沙妥珠单抗整体安全性良好，与化疗相似。中位治疗持续15.4周，患者因TRAE导致治疗终止的比例为1.5%，因TRAE导致减量的比例是25.4%，导致减量的最常见TRAE是贫血(13.8%)和口腔黏膜炎(5.4%)。最常见的的TRAE是血液学不良反应，贫血80%（≥3级28.0%）、中性粒细胞计数下降74%（≥3级32.0%）和白细胞计数下降74%（≥3级25.0%）。口腔粘膜炎发生率44%（≥3级9%）。

 

图9：安全性数据

 

 

OptiTROP-Breast01研究数据表明，与化疗相比，芦康沙妥珠单抗在PFS和OS上均显示出具有显著统计学意义和临床意义的改善；无论TROP2表达水平，芦康沙妥珠单抗表现出一致的临床获益，TROP2高表达患者有更好的PFS获益的趋势；芦康沙妥珠单抗的安全性可管理，未发现预期外的安全性信号。该研究证实芦康沙妥珠单抗是经治TNBC患者有效的治疗选择，能够为患者带来更多的生存获益。

 

 

芦康沙妥珠单抗是中国创新药出海的代表，凭借优异的药物分子结构设计，扎实的临床数据，频频亮相国际肿瘤大会。国际制药巨头默沙东对芦康沙妥珠单抗一见钟情，豪掷千金，将其收入囊中，并作为肿瘤管线最核心的资产进行广泛的适应症开发。OptiTROP-Breast01研究立足于中国临床问题，满足广大中国乳腺癌患者的治疗需求。药物分子结构、技术和机制上具有差异化的优势，并顺利转化成更好的临床获益，研究取得成功顺理成章，众望所归。最终的结果表明，疗效较现有标准治疗更有优势，晚期二线及后线三阴性乳腺癌患者的中位PFS也首次超过半年，具有里程碑式的意义，有望成为二线治疗新标准。同时，对中国乳腺癌患者针对性更强，数据更充分，更贴近中国的临床实践，对中国患者而言可能是一种更加有效更加安全的治疗药物。上市之后，将极大的改善TROP2 ADC的可获得性，临床实践中可作为一种优选治疗药物，中国晚期三阴性乳腺癌患者将迎来治疗的新希望。在HR+/HER2-乳腺癌芦康沙妥珠单抗同样治疗前景广阔，2023年ESMO大会，江苏省人民医院殷咏梅教授公布了其用于经治的HR+/HER2-转移性乳腺癌的篮子研究（KL264-01研究）的数据，结果表明芦康沙妥珠单抗用于经过多线治疗的HR+/HER2-mBC取得了令人欣喜的抗肿瘤活性，ORR高达36.8％，ｍPFS长达11.1个月，同时安全性可管可控。芦康沙妥珠单抗已经突破晚期三阴性乳腺癌二线及后线治疗，剑指HER2阴性乳腺癌的全程治疗，III期临床研究已拓展至早期（新）辅助治疗，治疗模式包括单药和联合用药，这些临床研究的结果非常值得期待。

 

2022年底至今，科伦博泰携手默沙东围绕芦康沙妥珠单抗迅速的开展了16项关键注册III期临床试验，其中有10项国际多中心参与的研究，旨在探索芦康沙妥珠单抗单药或者联合用药在不同肿瘤、不同治疗阶段的疗效和安全性。临床试验项目还在不断地加码和加速，芦康沙妥珠单抗有望从「冲锋舟」化身「航空母舰」，实现中国创新药改写国际指南和临床实践的愿景也指日可待。

 

2023年12月9日，芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）用于既往至少接受过2种系统治疗（其中至少1种治疗针对晚期或转移性阶段）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者的新药上市申请获得中国国家药品监督管理局（NPMA）受理，并被药品审评中心（CDE）纳入优先审评审批程序；OptiTROP-Breast01研究结果公布将进一步推动该项适应症的获批进程，芦康沙妥珠单抗有望成为中国首个获批的国产创新的TROP2 ADC，为中国广大的晚期三阴性乳腺癌患者带来全新的治疗选择。