在12月6日的“Poster Spotlight Session 8:Antibody Drug Conjugates:Where are We Headed?”专场上，法国Francois Poumeaud博士带来了“Efficacy of Sacituzumab-Govitecan（SG）post Trastuzumab-deruxtecan（T-DXd）and vice versa for HER2-low advanced or metastatic breast cancer（MBC）:a French multicentre retrospective study”的讲课，重点介绍了两种抗体药物偶联物（ADC）SG和T-DXd在法国相继使用对于HR+/HER2-low乳腺癌患者治疗的疗效。丹娜法伯癌症研究所的Paolo Tarantino博士带来了“Impact of HER2 expression dynamics on the real-world activity of trastuzumab deruxtecan for metastatic breast cancer（RELIEVE）”的讲课，回顾了新型ADC药物T-DXd在不同水平和不同动态HER2表达的患者中的活性。本文对相关研究内容进行介绍。
编者按：在12月6日的“Poster Spotlight Session 8:Antibody Drug Conjugates:Where are We Headed?”专场上，法国Francois Poumeaud博士带来了“Efficacy of Sacituzumab-Govitecan（SG）post Trastuzumab-deruxtecan（T-DXd）and vice versa for HER2-low advanced or metastatic breast cancer（MBC）:a French multicentre retrospective study”的讲课，重点介绍了两种抗体药物偶联物（ADC）SG和T-DXd在法国相继使用对于HR+/HER2-low乳腺癌患者治疗的疗效。丹娜法伯癌症研究所的Paolo Tarantino博士带来了“Impact of HER2 expression dynamics on the real-world activity of trastuzumab deruxtecan for metastatic breast cancer（RELIEVE）”的讲课，回顾了新型ADC药物T-DXd在不同水平和不同动态HER2表达的患者中的活性。本文对相关研究内容进行介绍。
#1
PS08-02：Sacituzumab-Govitecan（SG）与Trastuzumab-deruxtecan（T-DXd）联合治疗对HER2-low晚期或转移性乳腺癌（MBC）的疗效：一项法国多中心回顾性研究
Francois Poumeaud博士
研究背景：基于ASCENT、TROPICS-02和DESTINY-Breast04试验，SG和T-DXd最近被批准用于HER2-low MBC。由于SG和T-DXd的有效负载属于同一细胞毒性类别（拓扑异构酶1抑制剂），因此交叉耐药性是一个潜在问题。然而，目前还没有关于一种抗体药物偶联物（ADC）的疗效数据，并且尚未评估最佳治疗顺序。
研究方法：我们对19个法国综合癌症中心进行了回顾性研究。所有HR+或HR-/HER2-low MBC患者均接受SG治疗，随后立即接受T-DXd（或反之亦然）。HR表达是在最后可用的肿瘤样本上定义的。该研究的主要目标是报告整个人群的第二个ADC（ADC2）无进展生存期（PFS）。次要目标包括整个人群中的首次ADC（ADC1）无进展间期（PFI）和总生存期（OS）以及按HR状态进行的亚组分析。
研究结果：从19个参与中心获得了126名符合条件的女性的个人数据。中位年龄为54.5岁（范围：30～80岁）。N=110（87.3%）例患有非特殊类型的浸润性癌，N=12（9.5%）例为浸润性小叶癌，4例（3.2%）为其他组织学亚型。87例（69%）为HR+/HER2-low MBC，39例（31%）为HR-/HER2-low MBC。16例患者为胚系突变携带者（BRCA1 N=7；BRCA2 N=6；HBOC panel的其他基因N=3）。ADC1作为化疗的中位数为第三线（范围：1～10），ADC2作为化疗的中位数为第五线（范围：2～12）。绝大多数患者（N=94，74.6%）接受SG作为ADC1（HR-MBC组为82例，HR+MBC组为12例），接受T-DXd作为ADC1的患者（HR+MBC组为27例，HR-MBC组为5例）占25.4%。53.2%（N=67）的患者在接受ADC1后立即接受ADC2，46.8%（N=59）的患者在接受1（N=40）、2（N=12）或≥3（N=6）线其他化疗后接受ADC2。N=19（15.07%）和N=26（20.63%）分别在ADC1和ADC2发生时出现脑膜和/或脑转移。中位随访3个月后，63名患者停用ADC2，其中51名（82.3%）因疾病进展，4名（6.5%）因T-DXd毒性。重要的是，50%的患者（N=63）在第一次分析时仍处于ADC2水平。
中位随访3个月后，63例患者停用ADC2，其中51例（82.3%）因疾病进展，4例（6.5%）因T-DXd引起的毒性。重要的是，在第一次分析时，50%的患者（N=63）仍处于ADC2状态。观察到的ADC2中位PFS和ADC1中位PFI如下所示：
结论：据我们所知，这是评估HER2-low MBC患者后续服用ADC疗效的最大队列研究。在这些大量预处理的患者中，随后使用ADC似乎与HR+/HR-亚组的PFS缩短有关，而与给药顺序无关。ADC1后ADC2暴露与原发性耐药患者增加相关（ADC1和ADC2分别为40.4%和54.4%），其中50%的患者对ADC1有继发性耐药。ADC2对39%原发性ADC1耐药的患者短期有效。需要进一步的研究来了解耐药机制。
#2
PS08-09：HER2表达动态对T-DXd治疗转移性乳腺癌的真实活性的影响（RELIEVE）
Paolo Tarantino博士
研究背景：T-DXd是HER2阳性（HER2+）和HER2低表达转移性乳腺癌（MBC）患者（pts）的标准治疗方法。HER2低表达已被证明是一种高度不稳定的生物标志物，并且没有关于HER2状态随时间变化的患者中T-DXd活性的数据。此外，关于T-DXd进展后给药方案的性能数据有限。
研究方法：我们分析了2017年7月至2023年2月在达纳法伯癌症研究所和2020年3月至2022年4月在杜克癌症中心接受T-DXd治疗的MBC患者的数据。如果在任何时间点IHC 3+或ISH扩增，则归为HER2+；根据T-DXd前最后一次活检，将HER2-病例分为HER2-low（IHC 2+/ISH-或IHC 1+）或HER2-0（IHC 0）；还收集了原发肿瘤和首次转移诊断的HER2状态。我们确定了下次治疗时间（TTNT）、总生存期（OS）、T-DXd的毒性、基于动态HER2状态的TTNT和T-DXd后方案的TTNT。使用内部NGS检测档案肿瘤样本，可获得58例患者的基因组数据。
研究结果：共有191例患者纳入分析（126例HER2+，44例HER2-low，21例HER2-0）。转移诊断时的中位年龄为50.9岁（范围21～78岁），26%为复发性MBC，38%在T-DXd治疗前有脑转移史。基于T-DXd前最后一次活检的HR+肿瘤患者比例：HER2+53%，HER2-low 68%，HER2-0 57%；每个队列中的患者在T-DXd之前平均接受过2种化疗（范围0～9），中位随访时间为10.4个月，HER2+的中位TTNT为10.4个月，HER2-low的中位TTNT为7.6个月，HER2-0的中位TTNT为3.7个月（P＜0.001）。
在原发肿瘤和T-DXd前活检之间切换HER2状态显著影响预后，从HER2-low到HER2-0切换的患者观察到的TTNT最短（TTNT为3.0个月），而从HER2-0切换到HER2-low的患者为5.6个月，稳定HER2-low状态的患者为9.4个月（P=0.006）。相反，在转移环境中，HER2状态切换并不影响结果。无论HR状态（阴性vs阳性，7.4 vs 10.2个月，P=0.25）或先前化疗次数（≤2 vs＞2，10.1 vs 8.8个月，P=0.50），TTNT都没有差异。
最后一次随访，55例患者仍在使用T-DXd（28.8%），108例进展（56.5%），28例因毒性停药（14.7%）。共有22例（11.5%）发生间质性肺疾病（ILD，G1级：6.2%，G2级：3.1%，G3级：1.6%，G4级：0.5%，无G5）。从T-DXd开始发生ILD的中位时间为8个月，63.6%的病例得到缓解，缓解的中位时间为4个月（1级事件为2个月）。5例患者（2.6%）出现心脏毒性。61例患者（31.9%）减少了T-DXd的剂量，最常见的是疲劳（14.7%）、恶心/呕吐（9.9%）或血液毒性（6.3%）。105例接受T-DXd后治疗的患者中，HER2+的TTNT为4个月，HER2-low的TTNT为3.1个月，HER2-0的TTNT为4.3个月（P=0.62）。HER2阴性肿瘤和ERBB2半合子缺失患者（6/58，10.3%）的TTNT为4.1个月，而没有ERBB2缺失的患者为7.6个月（P=0.41）。
研究结论：T-DXd在接受过MBC治疗的患者中显示出有希望的现实活性，在HER2+或随时间推移稳定的HER2-low患者中观察到最长的TTNT。真实世界的TTNT在T-DXd治疗后相对较短，需要进一步研究评估这种情况下的耐药机制和最佳治疗方法。T-DXd的活性根据疾病的HER2状态而显著不同，在HER2+患者（任何时间点）和随着时间推移稳定的HER2-low患者中观察到最长的TTNT。无论疾病的HER2状态如何，T-DXd治疗后立即施用的治疗方案均达到相似的效果，TTNT范围在3.1至4.3个月之间。
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