脑转移（BM）治疗是乳腺癌医生时常面临的一大难题，标准的局部治疗可存在副损伤风险，而传统系统治疗的颅内控制效果较差。近年来，小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和新一代抗体偶联药物（ADC）在乳腺癌脑转移治疗领域取得较多突破，这些“新入局者”是否能够与局部治疗产生新的碰撞，带来新的治疗策略？近年来，小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合放疗治疗HER2+乳腺癌脑转移患者的研究显示具有积极的疗效和安全性，那么ADC联合放疗是否也能够安全地提升疗效？在近日举行的ESMO Asia和SABCS大会上，报道了T-DXd联合放疗的个案和回顾性研究，显示了积极疗效和安全性[1-2]。系统治疗联合局部治疗乳腺癌脑转移仍是充满争议的话题，国内外指南共识并未明确推荐联合方案。《肿瘤瞭望》特邀福建医科大学附属协和医院傅芳萌教授回答读者所关心的问题。
编者按：脑转移（BM）治疗是乳腺癌医生时常面临的一大难题，标准的局部治疗可存在副损伤风险，而传统系统治疗的颅内控制效果较差。近年来，小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和新一代抗体偶联药物（ADC）在乳腺癌脑转移治疗领域取得较多突破，这些“新入局者”是否能够与局部治疗产生新的碰撞，带来新的治疗策略？近年来，小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合放疗治疗HER2+乳腺癌脑转移患者的研究显示具有积极的疗效和安全性，那么ADC联合放疗是否也能够安全地提升疗效？在近日举行的ESMO Asia和SABCS大会上，报道了T-DXd联合放疗的个案和回顾性研究，显示了积极疗效和安全性[1-2]。系统治疗联合局部治疗乳腺癌脑转移仍是充满争议的话题，国内外指南共识并未明确推荐联合方案。《肿瘤瞭望》特邀福建医科大学附属协和医院傅芳萌教授回答读者所关心的问题。
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《肿瘤瞭望》：新型ADC和小分子TKI在HER2+（或HER2表达）乳腺癌脑转移的治疗中已取得不少突破性进展，取得较为满意的全身和颅内疾病控制，能否介绍一下这方面的最新进展？
傅芳萌教授：近年来，小分子TKI和新型ADC在乳腺癌脑转移治疗中取得不少突破性进展。小分子TKI由于有较好的血脑屏障穿透性，经常被用于HER2+脑转移治疗，HER2CLIMB、TBCRC-022、PERMEATE等研究已证实图卡替尼、奈拉替尼、吡咯替尼等小分子TKI有良好的中枢神经系统（CNS）客观缓解率（ORR）。这些研究纳入患者差异较大，包括活动性或稳定性脑转移，经治或未经治患者，CNS ORR大约在30%~60%，无进展生存期（PFS）在3~12个月不等[3]。
在ADC方面，T-DXd可治疗HER2+和HER2低表达的乳腺癌脑转移患者，3期DB-03、DB-04研究中纳入了基线脑转移的患者，以及1/2/期TUXEDO-1、DASIY研究，均显示T-DXd有非常不错的的颅外和颅内控制效果。而2024年ESMO大会报道的3/4期DESTINYBreast-12研究[4]是今年最受关注的研究，在包括263例脑转移（包括稳定性157例、活动性106例）患者中，T-DXd治疗的中位PFS达17.3个月，CNS-ORR达71.7%，1年CNS-PFS也达到了58.9%，意味着有将近60%的患者可保持1年颅内疾病无进展，T-DXd展现了强大的全身和颅内疾病控制效果。
△DB-12研究不同人群的ORR和PFS结果
02
《肿瘤瞭望》：临床实践中，活动性脑转移患者特别受关注，这部分患者往往优先进行手术、放疗等局部治疗。DB-12研究中脑转移队列中有近一半为活动期患者，也包含了初治的患者，且单药治疗取得了不错的疗效，这些数据会影响您的临床实践吗？
傅芳萌教授：目前，国内外各大指南均推荐乳腺癌脑转移治疗以手术切除、全脑放射治疗（WBRT）和立体定向放射治疗（SRS）等局部治疗法为主，尤其是活动性脑转移患者，为了快速缓解症状和控制疾病，更常以手术、放疗优先，系统治疗通常用于局部治疗之后。近年来，有越来越多的研究探讨了脑转移患者局部治疗和系统治疗的新模式，以期达到更快、更好的颅内和颅外疾病控制。例如，JAMA Oncology发表一项我国的单中心单臂2期研究显示，放疗联合小分子TKI吡咯替尼和化疗治疗HER2+脑转移患者，1年CNS PFS率达74.9%，中位CNS-PFS达18.0个月，且安全性良好[5]。
DB-12研究则是使用T-DXd单药治疗，而且包含了稳定性和活动性脑转移患者、初治和经治患者，也就是说部分患者是先于局部治疗使用T-DXd。研究结果显示T-DXd具有和TKI联合局部治疗相似的颅内控制效果，CNS ORR为62.3%，其中初治的活动性脑转移患者CNS ORR高达82.6%[4]。从DB-12研究的疗效结果来看，T-DXd取代局部治疗似乎是可行的。当然，该研究入组的活动性脑转移患者为不需要立即接受局部治疗的患者，也就是说没有存在剧烈的CNS症状、脑出血或脑占位症状。对于这类“相对稳定”的活动性脑转移，临床上先使用T-DXd这类高效的新型药物是可行的。
03
《肿瘤瞭望》：您刚才提到了放疗联合小分子TKI的研究，我们看到近期ESMO Asia、SABCS大会报道了T-DXd联合放疗治疗HER2+脑转移患者的病例和研究。您认为T-DXd联合放疗是否具有可行性吗？
傅芳萌教授：回答这个问题时，首先我们要考虑的是联合治疗可以增效吗？ADC联合放疗具有一定理论基础的，例如电离辐射引起的组织形态和功能改变，可诱导癌细胞表面新抗原的表达，从而增加ADC对肿瘤的免疫原性和识别能力；此外，ADC的载药毒素使肿瘤细胞周期停滞（尤其是G2/M期对放疗最敏感），从而发挥放疗增敏的效果[6]。目前，仍缺乏ADC联合放疗的前瞻性临床试验。既往Khatri VM等人报道的一项多中心回顾性研究，分析了34例接受T-DXd和SRS治疗的HR+/HER2-L脑转移患者，显示了积极的疾病控制效果，1年颅内控制率达97%[7]。这次ESMO Asia报道的个案，也采用了T-DXd联合SRS使患者取得了长达25个月的PFS[1]。
然而，脑转移患者的治疗需要有“全局观”，即如何达到“两全其美”的全身和局部控制效果。对于稳定性脑转移或活动性脑转移无需立即局部治疗的患者，当前研究显示T-DXd等药物全身治疗能够达到不错的全身控制效果，在联合治疗缺乏明确的循证医学证据之前，单独使用药物治疗是可行的。对于活动性、症状性脑转移患者，在局部治疗基础上联合ADC系统治疗，可能有助于提高疗效，但需考虑联合放疗是否会增加放射性脑坏死（SRN）的风险。
那么，T-DXd联合治疗安全吗？既往研究显示T-DM1联合放疗可增加放射性脑坏死的风险，例如荟萃分析中，T-DM1联合放疗的≥3级放射性坏死发生率高达17%[8]。因此，欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）对全脑放疗或脑立体定向放疗的患者不建议同步联合T-DM1治疗[9]。但新型ADC的表现有所差异。2023年Lebow ES等人报道一项使用ADC联合SRT治疗脑转移患者当时最大规模的回顾性研究，包含了T-DXd和SG等新型ADC的研究，结果显示该队列的2年SRN累积发生率为8.5%，多因素分析显示联合ADC是SRN的独立危险因素（HR4.31，P<0.001）；但总体上接受放疗疗程少的患者SRN风险是适度的，而较大病变、既往有过放疗脑坏死病史的患者风险更高[10]。
实际上，SRN受到的影响很多，包括放疗剂量（包括分割大小）、疗程、肿瘤部位等，而不同ADC药物也存在较大差异，例如T-DM1的半衰期大约为4天，而T-DXd的半衰期为6天，戈沙妥珠单抗（SG）仅为16小时，这些药代动力学特征的差异可能导致的SRN风险并不相同，因此不能由一个或一类药物外推至另一个药物。例如在Khatri VM等人报道的35例患者中，T-DXd联合SRS患者每个病灶的2年SRN累积发生率仅为2.1%，表现出可以接受的SRN风险[7]。在近日举行的SABCS大会上，还报道了一项欧洲的多中心回顾性研究，分析了33例T-DXd联合放疗（包括姑息放疗和立体定向消融放疗），结果显示中位随访18个月，与非放疗患者相比，＞2级不良事件发生率无显著差异（P=0.79），联合组仅观察到1例3级疲劳和4例2级ILD，没有报告放射性脑坏死事件[2]。这些回顾性数据表明T-DXd联合放疗具有较好的疗效和安全性，未来值得进行扩大样本的前瞻性研究加以验证。
04
《肿瘤瞭望》：从既往研究（HER2CLIMB2研究、吡咯替尼相关研究、DB12研究等）来看，对于稳定性或者症状尚可接受的活动性脑转移患者，先接受系统治疗是可以接受的。那么，局部治疗的介入时期是什么时候？而系统治疗时又应该如何考虑TKI和ADC的使用顺序？
傅芳萌教授：回答这个问题要考虑局部联合系统治疗的患者最佳的联合治疗模式，如应该采用序贯治疗还是同步治疗？序贯治疗时系统治疗和局部治疗的间隔时间应该是多长？
临床实践和研究中，放疗的洗脱期通常在1个月甚至更久，相较于ADC或TKI的半衰期更长。上述JAMA Oncology发表的我国研究，采用的是放疗同步药物治疗，从放疗的第1天到放疗结束后的第7天开始使用吡咯替尼+卡培他滨；HER2CLIMB研究则允许患者暂停放疗6周以内，而且可以在SRS术后至少7天或全脑放射治疗后21天重新接受药物治疗[11]；Lebow ES等人报道的ADC同步SRS，定义为≤7天内或≤21天（大约3个半衰期）进行SRS[10]。在DB-12研究中，也有60%患者先前用过放疗，总体人群是在经过中位164天后使用T-DXd全身治疗的。尽管当前临床研究的方案和基线情况存在较大差异，但说明了系统治疗与局部治疗序贯和联合都是可行的，也给未来临床研究设计提供了宝贵的经验。未来需要更多研究确定系统治疗和局部治疗的治疗模式和最佳介入时机。
对于TKI和ADC的使用顺序应该如何考虑？目前尚缺乏二者头对头比较的前瞻性研究证据。我们可以从以下几方面来考虑。首先，从现有研究报道的PFS获益来看，整体上T-DXd治疗脑转移的PFS在数值上更长，可以达到1年半左右；而TKI类药物的PFS大多在1年以内。
△已报道HER2+或HER2表达乳腺癌脑转移治疗的TKI和ADC研究（非头对头比较，请谨慎解读）
再者，从药物机制来看，TKI的主要优势在于由于分子量小、BBB穿透性好，但需注意肿瘤异质性问题，一旦肿瘤发生分子改变，可能导致靶向药物的作用降低。与TKI或化疗有所不同毒素，T-DXd治疗脑转移的机制是多方面的。新型ADC的药物改进，使得BBB对其影响似乎很小，尤其是双靶点的新型ADC大大提高了BBB穿透性，已有研究将新型ADC作为阿尔茨海默病、帕金森病这类神经系统疾病的候选药物[12]。对于HER2+乳腺癌脑转移，T-DXd通过识别HER2靶点，内吞进入肿瘤细胞，不会增加脑部转移灶的负担[13]。本次SABCS公布的DB-12研究PRO数据显示，T-DXd对脑部神经功能有稳定作用[14]。这可能由于高药物抗体比（DAR）、抗肿瘤“旁观者效应”等作用下，即使少量T-DXd进入颅内也可发挥强大的疗效。此外，BBB具有开合功能，ADC可以别内皮细胞的受体，在血脑屏障闭合的情况下也能进入，用微量的载荷发挥杀伤作用。
因此，基于当前的循证医学证据和治疗机制，T-DXd这类新型ADC具有出色的颅内和全身疾病控制效果，且安全性良好，可作为脑转移系统治疗的优选方案，用于无需立即接受局部治疗的稳定性或活动性脑转移患者。此外，在T-DXd基础上联合或序贯使用局部治疗，以及局部治疗的最佳介入时机，仍有待更多的研究探讨，期待为了能够从大样本的真实世界研究或前瞻性研究中找到答案。
傅芳萌教授
福建医科大学附属协和医院乳腺外科，副主任
主任医师，副教授，医学博士，硕士生导师
中国临床肿瘤学会（CSCO）青委会（常委）
中华医学会肿瘤学分会乳腺学组青年委员
福建省医学会外科学分会乳腺外科学组秘书
福建省医学会外科学分会转化医学组副组长
主持国自然、福建省重点项目自然科学基金等多个项目
研究成果发表在”JAMA NETW OPEN””AJSP”“NPJ breast cancer”“breast”“INT NURS STUD”等
参考文献
[1]Meng Teng，et al.Trastuzumab deruxtecan and Stereotactic radiosurgery(SRS)in HER2-positive(HER2+)breast cancer with brain metastases(BM).ESMO Asia 2024.YO1
[2]Luca Visani，et al.Safety and efficacy of trastuzumab deruxtecan and concomitant radiation therapy in patients with metastatic breast cancer:a multicentre international retrospective cohort study.SABCS 2024;P2-10-06
[3]HER2阳性乳腺癌脑转移诊疗新进展.闫敏.2021年COMB大会
[4]Lin N，Ciruelos E，Jerusalem G，et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)in patients(pts)with HER2+advanced/metastatic breast cancer(mBC)with or without brain metastases(BM):DESTINYBreast-12 primary results.2024 ESMO LBA18
[5]Yang Z，Meng J，Mei X，et al.Brain Radiotherapy With Pyrotinib and Capecitabine in Patients With ERBB2-Positive Advanced Breast Cancer and Brain Metastases:A Nonrandomized Phase 2 Trial.JAMA Oncol.Published online January 04，2024.doi:10.1001/jamaoncol.2023.5791
[6]J Hematol Oncol.2024 Jan 4;17(1):1.doi:10.1186/s13045-023-01509-2.The promise and challenges of combination therapies with antibody-drug conjugates in solid tumors
[7]Khatri VM，Mestres-Villanueva MA，Yarlagadda S，et al.Multi-institutional report of trastuzumab deruxtecan and stereotactic radiosurgery for HER2 positive and HER2-low breast cancer brain metastases.NPJ Breast Cancer.2024;10(1):100.Published 2024 Nov 21.doi:10.1038/s41523-024-00711-w
[8]Salvestrini V，Kim K，Caini S，et al.Safety profile of trastuzumab-emtansine(T-DM1)with concurrent radiation therapy:A systematic review and meta-analysis.Radiother Oncol.2023;186:109805.doi:10.1016/j.radonc.2023.109805
[9]Meattini I，Becherini C，Caini S，et al.Consensus Panellist Group.International multidisciplinary consensus on the integration of radiotherapy with new systemic treatments for breast cancer:European Society for Radiotherapy and Oncology(ESTRO)-endorsed recommendations.Lancet Oncol.2024 Feb;25(2):e73-e83.doi:10.1016/S1470-2045(23)00534-X.PMID:38301705.23，41:1830-1840.
[10]Lebow ES，Pike LRG，Seidman AD，Moss N，Beal K，Yu Y.Symptomatic Necrosis With Antibody-Drug Conjugates and Concurrent Stereotactic Radiotherapy for Brain Metastases.JAMA Oncol.2023;9(12):1729-1733.doi:10.1001/jamaoncol.2023.4492
[11]Murthy RK，Loi S，Okines A，et al.Tucatinib，Trastuzumab，and Capecitabine for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer[published correction appears in N Engl J Med.2020 Feb 6;382(6):586.doi:10.1056/NEJMx190039].N Engl J Med.2020;382(7):597-609.doi:10.1056/NEJMoa1914609
[12]https://www.acimmune.com/our-science/technology-platforms/
[13]Dharmini Manogna，et al.Genomic and tumor microenvironment dynamics of brain metastases in breast cancer.ASCO 2024，abstract 1018
[14]Nadia Harbeck，et al.Effects of trastuzumab deruxtecan(T-DXd)on health-related quality of life(HRQOL)&neurological function in patients(pts)w/HER2+advanced/metastatic breast cancer(mBC)with or without brain metastases(BM):DESTINY-Breast12(DB-12)results.PS14-10
会议预告
2024年，T-DXd领衔的ADC药物领域迎来了激动人心的飞跃。“凡是过往，皆为序章”，ADC领域会创新不止，逐光勇进，成为历史上最耀眼的明珠
2025年1月11日，“第二届肿瘤-抗体偶联药物2025年度论坛”将为ADC发展再启新篇，在乳腺癌，肺癌，胃癌等多癌种领域开花结果。
本条媒体报道为中国医药教育协会主办，由第一三共（中国）投资有限公司提供支持。
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