编者按：肾癌和尿路上皮癌均为常见的泌尿系统恶性肿瘤，具有较强的免疫原性，理论上为免疫检查点抑制剂的应用提供了潜在治疗优势；然而值得注意的是，多项免疫治疗的III期随机对照临床试验（RCT）的研究结果未能改善肾癌和尿路上皮癌的总生存获益。临床实践过程中，免疫辅助治疗应如何选择？在近期举行的ASCO GU大会上，全球排名前列的MD安德森癌症中心的多位泌尿肿瘤专家进行了分享。本刊特别总结，以飨读者。

 

KEYNOTE-564试验是针对透明细胞肾细胞癌（RCC）的首个取得阳性结果的3期临床研究，该试验结果表明帕博利珠单抗辅助治疗可改善无病生存（DFS）和总生存（OS）。

 

在尿路上皮癌（UC）中，CheckMate-274和AMBASSADOR两项研究发现，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗等免疫辅助治疗可改善DFS（相比于安慰剂）；目前仍在等待两项研究的最终OS分析（AMBASSADOR的双重主要终点和CheckMate-274的次要终点）。

 

必须仔细权衡免疫治疗相关毒性及其对未来转移性疾病治疗方案的潜在影响，尤其是手术切除过程中发现的高危患者，应与患者共同决定治疗策略，平衡风险获益和患者选择，未来也需要探索更具预测性的生物标志物和精准的治疗策略。

 

基于关键的KEYNOTE-564试验，帕博利珠单抗辅助治疗方案获批上市，重塑了RCC临床实践。相比之下，局部肌层浸润性尿路上皮癌的治疗长期以来依赖于新辅助治疗和基于顺铂的辅助治疗；基于AMBASSADOR研究（帕博利珠单抗辅助治疗）和CheckMate-274研究（纳武利尤单抗辅助治疗），免疫方案也取得了一定进展。美国MD安德森癌症中心专家通过2例患者分享了相关治疗策略。

 

 

病例1：一名52岁男性接受了左肾根治性切除术，病理学显示10.5 cm ccRCC肿瘤（Fuhrman分级IV级），伴有肉瘤样去分化、侵犯肾静脉和坏死。切除的3个淋巴结病理分析无恶性肿瘤。

 

病例2：一名62岁女性患有肌层浸润性膀胱癌，接受了4个周期剂量密集的MVAC（甲氨蝶呤、长春花碱、阿霉素、顺铂）治疗，随后进行了根治性膀胱切除术和双侧盆腔淋巴结清扫术。病理学分析为ypT3N1，22个淋巴结中存在1个受累。

 

ASSURE列线图将第一位ccRCC患者归为高危类别，估计的3年DFS率为32%，早期进展风险为46.5%。对于第二位UC患者，国际膀胱癌Nomogram联盟模型估计的5年DFS率为28%。两位患者都面临显著的复发风险，并符合免疫辅助治疗相关研究的入组标准。

 

 

对于第一位患者，相关专家讨论了帕博利珠单抗改善DFS和OS的证据、肉瘤样特征对疾病的影响、酪氨酸激酶抑制剂治疗转移性RCC伴有肉瘤样特征的不良结局，以及免疫联合治疗在这些患者的作用。如果进行监测而非帕博利珠单抗治疗，专家还讨论患者复发后考虑使用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的治疗策略（因为CheckMate-214研究经过8年以上的随访，已证明该方案具有持久疗效；对肉瘤样特征患者的亚组分析，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的5年随访的客观缓解率（ORR）接近61%，完全缓解率达23%，中位PFS为26.5个月，中位OS为48.6个月。

 

对于这位ccRCC患者而言，目前开始免疫治疗可能会影响未来接受免疫治疗的机会。虽然目前并无研究直接分析前期抗PD-1单药和抗PD-1单抗联合抗CTLA-4单抗的疗效，但几项临床试验中的数据表明，抗PD-1单抗耐药后联合伊匹木单抗的反应率较低。因此，在与患者进行全面的共同决策讨论后，进行仔细监测并在复发时保留纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的治疗策略也具有一定合理性。

 

此外，在KEYNOTE-564的4年DFS分析中，安慰剂组中56%的患者仍无复发，这引发了人们的担忧：即普遍接受辅助治疗时，超过一半的患者可能会面临潜在的帕博利珠单抗毒性，却无明确获益。专家既往经验显示，在具有肉瘤样等不良特征的患者中，肾切除术后4~6周早期开始帕博利珠单抗辅助治疗，最初可能未检测到4期疾病，而随后3至4个月内可能发展为明显的转移性疾病。这凸显了采取更谨慎治疗方案的必要性，例如等到肾切除术后3个月再进行影像学复查，以准确评估疾病进展。理想情况下，在肾切除术后的不同时间点分析生物标志物并采用先进的成像技术能够较传统CT和MRI更早地发现复发，从而降低不恰当早期辅助治疗的风险。

 

 

对于上述的膀胱癌病例，患者对顺铂产生耐药性，表明其快速复发的风险很高，可能高于前面提到的国际膀胱癌Nomogram联盟模型的预测。首先，循环肿瘤DNA是监测膀胱切除术后残留病灶的预后工具，目前正在辅助试验中分析升阶和降阶治疗策略。

 

其次，辅助免疫治疗的讨论应考虑其在转移性疾病中的价值。例如，KEYNOTE-052和LEAP-011研究事后分析的长期随访数据（中位数为56.3个月）表明，在体质虚弱、不适合或拒绝铂类化疗的人群（即东部肿瘤协作组体能状态2、年龄80岁或以上，或肾功能不全）中，使用帕博利珠单抗单药治疗的ORR为25%~33%。在获得客观缓解的患者中，约12%~34%的患者在48个月内维持缓解，占整个研究人群的不到15%。在KEYNOTE-361研究中，帕博利珠单抗单药治疗在18个月时的PFS率较低（19%）。

 

第三，也需要讨论患者复发的后续治疗策略。既往的免疫辅助治疗对维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗（目前转移性UC的首选一线治疗方案）的影响仍不清楚。在2025年ASCO GU大会上，UNITE联盟的报告显示，对于43名既往接受免疫治疗的患者，维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗的ORR为48%（95%CI 33%~66%），中位PFS为6.9个月，中位OS为15.4个月。这些结果与UNITE既往的维恩妥尤单抗结果一致，研究结果显示304名患者的ORR为52%，mPFS为6.8个月，mOS为14.4个月。然而，这些结果明显低于维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗一线治疗的疗效，EV-302临床研究的ORR为67.7%，mPFS为12.5个月。此外，EV-103研究的5年随访发现，在45名患者中，47%的客观缓解患者（ORR 73%）在5年时没有疾病进展。而如果患者在免疫辅助治疗后进展迅速，则需要考虑其他治疗方案，如维恩妥尤单抗单药治疗，用于存在FGFR2/3改变的厄达替尼，或用于HER2阳性（免疫组织化学检测为3+）的德曲妥珠单抗（T-DXd）等。

 

在CheckMate-274研究中，OS是次要终点，而在AMBASSADOR研究中，OS和DFS是意向治疗人群中的双重主要终点。CheckMate-274研究的中期OS分析尚未达到预先设定的显著性阈值，仍需要等待最终分析。而AMBASSADOR研究的中位随访期为44.8个月，但帕博利珠单抗辅助治疗1年并无OS获益，其原因可能是患者早期退出研究，而接受了纳武利尤单抗治疗。由于患者退出率增加，可能会因信息审查而导致试验解释出现偏差。

 

总之，临床上仍需权衡是否提供前期免疫治疗，也需要仔细监测大多数局部疾病患者，并保留最有效但可能存在毒副作用的（微）转移性疾病治疗方案。未来，更好的疗法、风险分层模型、预测性生物标志物（例如，UC中的循环肿瘤DNA和RCC中的KIM-1）和多阶段治疗策略可以实现更精确、个性化和适应性更强的治疗决策。在这些创新实现之前，免疫辅助治疗的决定应该由医患共同决定，并仔细考虑每位患者的潜在获益、风险和个人需求。

 

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Matthew T.Campbell

德克萨斯大学MD安德森癌症中心泌尿生殖医学肿瘤学系的副教授兼副医学主任

 

Mohammad Jad Moussa

德克萨斯大学MD安德森癌症中心泌尿生殖医学肿瘤学系的博士后研究员

 

Pavlos Msaouel

德克萨斯大学MD德森癌症中心泌尿生殖医学肿瘤学系和转化分子病理学系的助理教授

 

Nizar M.Tannir

德克萨斯大学MD安德森癌症中心泌尿生殖医学肿瘤学系的教授

 

Omar Alhalabi

德克萨斯大学MD安德森癌症中心泌尿生殖医学肿瘤学系的助理教授