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龚侃教授:思考我国肾癌诊疗痛点和热点,针对临床转化研究进行新探索丨第八届华西泌尿肿瘤天府学术大会

作者:肿瘤瞭望   日期:2024/11/12 11:20:16  浏览量:384

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在成都举行的第八届华西泌尿肿瘤天府学术大会上,《肿瘤瞭望-泌尿时讯》特邀北京大学泌尿外科研究所|北京大学第一医院泌尿外科龚侃教授分享我国肾癌诊疗现状,及团队在肾癌临床转化领域进行的亮点工作。

编者按:肾癌是泌尿系统三大肿瘤之一。早期肾癌发病隐匿,有些肿瘤良恶性难以鉴别;晚期肾癌主要依赖靶向或免疫治疗,然而现有的靶向药物治疗有效率不高,且容易出现耐药。因而结合临床问题有的放矢地开展临床转化研究,有望进一步改善我国肾癌的诊疗现状。在成都举行的第八届华西泌尿肿瘤天府学术大会上,《肿瘤瞭望-泌尿时讯》特邀北京大学泌尿外科研究所|北京大学第一医院泌尿外科龚侃教授分享我国肾癌诊疗现状,及团队在肾癌临床转化领域进行的亮点工作。
 
#1
《肿瘤瞭望-泌尿时讯》:近期肾癌领域取得了多项进展,满足了部分患者需求。请您结合临床实践,分享下我国肾癌诊疗现状及特点?

龚侃教授:这个问题涉及的范围较广,涵盖了多个方面。
 
首先,肾癌是中国泌尿系统常见的三大恶性肿瘤之一。根据北大泌尿所去年发布的统计数据,2023年进行的肾癌手术量达到了1700余例,创下了历史新高。然而,在门诊首次就诊时,约有1/3的肾癌患者已经出现了转移。这反映了中国肾癌的当前现状,即早期肾癌的诊断比例并不理想。
 
其次,我国现有约50~70万名肾癌患者,每年新增病例数约为7~8万例。面对如此庞大的患者群体,医疗工作者同样面临着巨大的压力。特别是对于已经发生转移的患者,5年生存率甚至不足10%。此外,转移性肾癌患者的治疗主要依赖进口的原研药物,但有效率约20%~40%,且大多数患者在经过一段时间治疗后会出现耐药性问题。
 
综上所述,首先,我国晚期患者数量较多;其次,现有药物疗效有限且易产生耐药性;最后,超过70%的患者会经历复发或转移,导致整体5年生存率低于10%。这些因素共同构成了中国目前严峻的肾癌诊疗现状。
 
另外,随着精准医学成为全球医疗卫生领域发展的大趋势,如何实现更加精确地影像学诊断、分子分型的精准诊断,以及基于分子特征的个体化治疗方案,同样成为了目前亟待解决的问题。
 
#2
《肿瘤瞭望-泌尿时讯》:临床试验可为临床决策及最佳获益人群的选择提供更多循证证据,您认为临床医生应如何更好地进行科研?

龚侃教授:有效地开展临床试验不仅能够解决实际存在的临床问题,还能为临床医生指明发展方向。在临床实践中发现的问题,应成为设计临床试验的基础,这样才能确保问题最终得到有效解决。在此过程中,首先需要明确,哪些是亟待解决的痛点和热点问题。随后,通过科学严谨且具有前瞻性的设计,特别是采用多中心、大样本量、随机对照试验(RCT)以及长期随访研究等方法,可以为临床实践提供高质量级别的循证医学证据。基于这些强有力的证据支持,我们才能为现有的共识和指南提供新的方向和依据。因此可以说,所有临床试验本质上都是为了服务于解决特定的临床难题;只要能够准确把握住这些核心挑战,并围绕其展开针对性的研究工作,那么这样的研究就是有价值的好研究。
 
#3
《肿瘤瞭望-泌尿时讯》:您及团队目前在肾癌的临床转化研究取得了哪些进展?这些研究结果将对我国临床实践产生哪些影响?

龚侃教授:正如前面提到的中国肾癌领域所面临的几大挑战,我们团队历经二十余载,深耕于肾癌的发病机制、分子分型以及分子靶向药物的研发等核心议题;这一系列长期而深入的探索,为我们积累了丰富的科学认知与实践经验。基于过去二十多年的坚实研究基础,我们的努力正逐步迎来收获期,相关研究成果开始显现其学术价值与应用潜力。在此,我谨就部分亮点工作进行简要概述。
 
影像学诊断
 
在肾癌的诊疗过程中,精准诊断对于后续治疗方案的制定至关重要。由于肾癌在早期缺乏特异性的症状和体征,影像学检查是临床上最常用的诊断手段。针对最常见的肾细胞癌类型——肾透明细胞癌(占所有肾癌病例的75%以上),传统上主要依赖于CT和MRI进行初步评估,但诊断准确率不超过50%;此外,还有大约15%的患者需要借助于穿刺活检以获取更多信息,然而这一过程可能伴随出血、针道种植及其他潜在风险。利用目前临床上应用的18F-FDG PET/CT对肾透明细胞癌患者进行检查时发现,其特异性准确率仅为48%~52%,远低于理想水平。
 
因此,迫切需要一种肾透明细胞癌特异的、非侵入性的新型诊断技术。当前的研究热点之一是开发靶向肾透明细胞癌特异性表达的膜蛋白的分子诊断技术。由于肾透明细胞癌中广泛存在VHL基因失活,导致HIF通路激活,从而促进下游一系列蛋白的表达。其中,碳酸酐酶IX(CAIX)作为一种跨膜糖蛋白,可作为肾透明细胞癌分子成像的理想靶点。已有研究表明,使用核素标记的针对CAIX的人源化单克隆抗体进行PET/CT扫描,可以提高诊断准确率,但由于其大分子抗体的特性,存在免疫毒性,同时具有较高的背景信号强度以及较长的体内半衰期(约一周),导致其在实际应用中仍面临挑战,当前报道显示这种方法的准确度约为70%~80%。
 
鉴于现有方法存在的不足,我们与合作者经过两年多的努力,从CAIX的小分子配体入手,成功研发了一种CAIX的新型小分子配体C1,并通过对该化合物结构进行优化,偶联短半衰期核素,不仅大幅缩短了其在体内的代谢时间(约68分钟),而且将诊断准确率从传统PET/CT的约40%,提升到了90%左右。目前,该项目已获得国家专利授权并进入临床试验阶段。我们希望能够尽快看到积极结果,从而为众多肾透明细胞癌患者提供更加高效准确的分子影像学诊断工具。
 
分子诊断
 
自“精准医疗”概念提出以来,这一理念迅速在医学界引起了广泛关注。然而,与其他一些癌症类型如前列腺癌、乳腺癌、结肠癌及肺癌相比,肾细胞癌(RCC)缺乏明确且广泛认可的生物标志物,同时目前用于早期诊断或预后评估的相关因素也在探索。尽管如此,研究显示肾癌与多基因变异及复杂信号通路之间存在密切联系,其中VHL-HIF信号轴被认为是最为关键的机制之一,并因此荣获2019年度诺贝尔生理学或医学奖。
 
本研究团队长期致力于该领域的探索与发展,从最初跟随国际前沿进展到如今在某些方面达到甚至领先全球水平。基于对肾癌特性的理解,我们选择了具有代表性的一种遗传性肾癌作为突破口。这种单基因遗传性疾病能够让我们深入解析疾病背后的分子机制。团队在初期阶段主要依赖于国外文献报道的信息设计引物进行PCR扩增以实现基因检测;但随着时间推移,有些患者临床症状典型,但基因检测难以检出,促使我们建立了亚洲规模最大、世界第二大的遗传性肾癌样本数据库。通过对大量中国患者样本的分析,揭示了特定人群内特有的突变模式,并开发出一种全新的高通量诊断方案,不仅获得了国家专利认证而且成功实现了临床转化。这项创新方案能够一次性筛查出14种不同类型的遗传性肾癌,为个体化治疗方案的选择提供重要参考依据。未来,随着该体系的不断完善与优化,有望进一步推广至整个肾癌领域。

分子分型
 
在明确了基因诊断后,我们认识到不同的基因突变对应着各异的临床表型及预后情况。基于此,我们构建了一种新型分子分型方法,相较于传统手段,它显著增强了对多器官肿瘤发病风险的预测能力,并有效提升了患者的总体生存率,极大地提高了分子分型的精确度。
 
这一创新性的分型策略已获得国际学术界的广泛认可。美国国立卫生研究院(NIH)的肾癌领域权威专家高度评价我们的新分子分型方法,认为其开启了肾癌精准治疗的新篇章,并对遗传咨询具有重要促进作用。欧洲的学者采纳该模型,成功应用于遗传性肾癌的风险预测,且该方法在其他遗传性疾病中同样展现出了广泛应用潜力。因此,我们开发的这种新型分子分型与预后评估模型,在国际上受到了一致好评。
 
AI智能辅助诊断
 
本团队与高科技企业携手,经过两年研发,成功推出了一款专为肾癌诊疗过程设计的AI智能辅助系统,该系统不仅能为疑难罕见的遗传性肾癌患者提供即时的手机端快速查询服务,还能精准地将患者引导至具备相关专业知识的医疗机构和医生面前,从而让患者少花钱、少跑冤枉路,并缩短诊疗时间,实现精准就医、精准治疗。
 
新型分子靶向药物研发
 
在临床转化领域,我们团队的另一个重要贡献在于治疗策略的创新,特别是在新型分子靶向药物的研发上。我们成功发现了一个独立于诺贝尔奖相关“VHL-HIF”信号通路的新型靶点。目前,我们正在与合作者共同开发靶向该靶点的抑制剂。该抑制剂已在体外和体内实验中显示出初步的活性,我们期待能够迅速推进至临床前验证阶段,以评估其在肾癌治疗中的应用潜力。
 
HIF-2α治疗靶点
 
2005年,我们团队在全国肿瘤学年会提出,相较于欧美人群,HIF-2α在中国肾癌患者中分布更广泛,且表达水平更为显著。基于这一发现,我们提出了可研发HIF-2α抑制剂作为肾癌治疗新策略的观点。
 
近年来,国际制药企业已成功开发出HIF-2α抑制剂,如默沙东的Belzutifan;而国内两家药企也开发出具有自主知识产权的HIF-2α抑制剂。当前,全球范围内共有7项关于HIF-2α抑制剂用于肾癌治疗的临床试验正在进行,我有幸担任了其中3项临床试验的中国研究PI。我们也期望通过这些临床转化研究,能够迅速获得令人信服的积极结果,为肾癌患者带来切实的临床获益。
 
龚侃教授
担任北京大学泌尿外科研究所副所长、北京大学第一医院肿瘤转化中心副主任、北京大学第一医院科研处处长。
担任中国医促会泌尿外科分会副主任委员、中华医学会泌尿外科分会肿瘤学组委员等。
国家高层次人才特殊支持计划(中组部万人)
科技部“中青年科技创新领军人才”
教育部“新世纪优秀人才”
长期致力于泌尿系肿瘤的基础及临床转化研究。

 

版面编辑:张靖璇new  责任编辑:无医学编辑

本内容仅供医学专业人士参考


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