Yu-Tzu Tai 美国哈佛大学Dana-Farber 癌症中心

　　多发性骨髓瘤微环境与耐药

　　多发性骨髓瘤（MM）的特征是骨髓（BM）中浆细胞异常增殖，导致血液和尿液中出现单克隆蛋白、骨损害和免疫缺陷。MM细胞与非MM细胞可相互作用，其中BM微环境中的骨髓基质细胞（BMSCs）对MM细胞的生长和生存非常重要，可导致MM细胞耐药。同时，细胞外基质的双向作用诱导自分泌和旁分泌信号，导致MM发生发展，并改变MM环境，使其成为免疫抑制的BM微环境，更加有利于肿瘤进展，并对凋亡拮抗。因此，鉴定细胞间相互作用的靶点和细胞粘附介导的耐药，对发展MM的靶向治疗非常有意义。

　　蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂

　　过去的10年里，MM患者的中位生存得到了显著改善，主要是由于蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂（IMiDs）的应用。这些药物能够诱导骨髓微环境中的抗MM活性、克服细胞粘附介导的耐药，因此也改变了MM的治疗模式。然而大多数患者因为微小残留病变以及耐药而最终复发，而现有治疗对耐药疾病基本无效，因此需要更有效的治疗策略。

　　单克隆抗体靶向药物

　　单克隆抗体靶向免疫治疗在很多肿瘤中发挥重要作用，特别是血液系统恶性肿瘤。目前有很多靶向MM细胞上不同抗原的单克隆抗体，正在进行临床前和临床试验。例如，抗SLAMF7的抗体elotuzumab，对新诊断的MM患者显示了非常有前景的治疗效果，一项Ⅲ期临床试验显示，elotuzumab+来那度胺+地塞米松的治疗效果显著高于对照组（来那度胺+地塞米松），使得联合单克隆抗体治疗成为老年MM患者的一线选择。更加让人激动的是，两个靶向CD38的抗体药物（daratumumab和SAR）也显示了非常有前景的治疗效果，而且单药治疗难治复发的患者也有效。目前，多项有关daratumumab的Ⅲ期临床试验正在进行或计划进行，旨在为daratumumab成为新的一线治疗方案提供新的证据。另一方面，SAR在治疗难治复发患者中也显示了临床活性，目前已获得了令人信服的临床数据，对TP53缺失和高危患者也同样有效。

　　SAR抗体主要依赖Fc效应机制溶解MM细胞，包括抗体介导的细胞毒作用（ADCC）、补体介导的细胞毒作用（CDC）和抗体介导的吞噬作用（ADPC），SAR能明确诱导TP53突变的细胞死亡。此外SAR还能诱导溶酶体依赖的细胞死亡（LCD），主要通过溶酶体体积增大，膜通透性增高导致组织蛋白酶B和LAMP1释放，与IL-6和骨髓基质细胞存在与否无关。相反溶酶体空泡H+-ATP酶抑制剂能阻滞SAR诱导的LCD，而且SAR还能上调活性氧。虽然SAR也可以诱导轻微的caspase 3/7依赖的凋亡，但如果与泊马度胺联合应用治疗耐药MM细胞，则诱导凋亡作用明显增强。泊马度胺能增强SAR诱导的直接和间接杀伤作用，甚至在泊马度胺、来那度胺治疗出现耐药的情况下仍有作用。这些数据为临床联合药物治疗、克服耐药提供了最基本的框架。

　　抗体-药物复合体药物

　　我们近期的临床前研究显示，抗体-药物复合体（antibody-drug conjugate，ADC）GSK2857916是一种高度特异的抗BCMA的抗体，无论体内还是体外，它都能够将药物输送到NM细胞内且不被裂解，通过诱导ADCC和ADCP，杀伤肿瘤细胞，因此它的药效巩固，周围正常组织细胞也不会受到损害。该药非常具有潜力，对所有的MM患者和异质性BMCA过表达的癌症人群都能发挥作用。我们已在两个小鼠骨髓瘤模型中进行验证，发现GSK2857916能快速去除肿瘤细胞，无肿瘤生存达3.5个月。以上研究为ADC药物快速进入临床试验阶段奠定了基础，期待它在改善MM患者的生存发挥重要作用。

　　免疫节点抑制剂

　　还有就是免疫节点信号途径，例如PD-1/PD-L1，对肿瘤促进MM BM微环境的免疫抑制非常重要。 PD-1/PD-L1 阻滞能诱导抗MM免疫反应，来那度胺可以扩增这一作用。联合单克隆抗体、免疫节点抑制剂、疫苗以及细胞治疗将成为新一代的免疫治疗，诱导持续的自身抗MM免疫活性，这对MM将具有治愈潜能。

　　专家简介

　　Yu-Tzu Tai 教授毕业于国立台湾大学，之后于威斯康星大学及Dana-Farber 肿瘤中心进行博士后研究，现为Dana-Farber 肿瘤中心Jerome Lipper 骨髓瘤中心高级研究员。Tai教授主要致力于多发性骨髓瘤单克隆抗体的研究，其研究组发现一种新型MM 抗原-细胞表面糖蛋白CS1 并证实其单克隆抗体HuLuc63 在骨髓瘤中的治疗作用。近来Tai 教授发现BTK 抑制剂作为新型靶向治疗在多发性骨髓瘤骨髓微环境中的作用并发表于Blood杂志。