如何制定晚期非小细胞肺癌的最优治疗方案？

　　上海胸科医院姜丽岩教授：过去晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者只能接受化疗。但是，化疗疗效已经到了一个瓶颈期，无法再进一步。近些年来晚期NSCLC治疗的重大进展是，我们发现一部分患者人群有驱动基因的变化，而针对驱动基因的个体化分子靶向治疗有显著的疗效和良好的安全性，特别是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR–TKI）和间变淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂（ALK–TKI）的治疗，相比化疗患者能得到更多生存获益，这对于NSCLC个体化分子靶向治疗、精准治疗有里程碑式的意义。

　　您是否有使用EGFR-TKI埃克替尼治疗晚期NSCLC患者的经验？

　　上海胸科医院姜丽岩教授：埃克替尼已经上市5年，根据我们的临床使用经验，外显子18、19、21外显子敏感突变的人群选择埃克替尼治疗可获得很大生存获益。提高晚期肺癌患者的生活质量也是我们的治疗目标之一，埃克替尼的副反应比化疗小许多，相比其他二种已上市的EGFR-TKI，埃克替尼也有毒副作用较小的优势。

　　如何最大程度的利用TKI类药物，使之达到药效最大化，延长了TKI治疗的时间？

　　江苏省人民医院束永前教授：这是近几年临床医生非常关注的问题，EGFR突变（尤其是19、21外显子突变）的患者TKI治疗有更多生存获益，患者的中位生存时间由9~11个月延长到2年、部分患者甚至达到5年。我们对患者进行全程管理，发现患者TKI治疗后出现肿瘤退缩或症状完全缓解，治疗3个月后，影像学或肿瘤指标检测发现肿瘤进展（肿瘤长大、肿瘤由单发结节变成2个或多个，肿瘤指标从异常转变正常后又逐渐升高）。医生在“判断有没有发生耐药、需不需要换药治疗”方面最有发言权，在无临床症状加重或多器官转移的情况下，我们仍然可以继续使用TKI治疗。我有一位患者，虽然影像学评估肿瘤在长大、肿瘤指标有升高，但是我判断这位患者可以继续使用TKI，目前已经TKI治疗11个月。

　　北京301医院焦顺昌教授：如何让TKI药效持续时间更长、TKI耐药发生更晚，这方面的研究证据不多。我的意见是，要想阻止TKI耐药产生，就让可能产生的耐药细胞尽早释放，在TKI治疗有效时，要尽量增加治疗效果。比如在有充分意义的情况下采取联合用药（包括针对不同信号通路的TKI联合治疗、TKI联合能增效的化疗药物）。此外，除TKI所作用的敏感突变靶点以外，应尽早发现有无其他突变或新通路的激活，一旦发现这种情况，我们应针对性地联合用药。

　　晚期NSCLC患者TKI耐药或TKI治疗失败的后续治疗该如何进行？如果TKI治疗后疾病快速进展需要换药治疗，又有哪些治疗方法可供参考？

　　第二军医大学附属长海医院白冲教授：我们要根据患者的疾病进展情况进行区分：① 出现疾病快速进展、爆发式进展的患者可以选择化疗；②如果是缓慢进展，患者继续TKI治疗可能还有获益；③目前我们有一代、二代、三代EGFR-TKI，当一代TKI无效后，可以针对耐药突变机制（比如T790M基因突变）选择三代TKI，三代TKI治疗后耐药，反过来用一代TKI可能还有效。我们需要考虑到患者的疾病进展情况、耐药原因以及过去使用的TKI药物。

　　江苏省人民医院束永前教授：晚期NSCLC患者TKI耐药后会出现缓慢进展或爆发进展：①疾病缓慢进展的患者可以继续使用TKI或TKI联合化疗，也可通过基因检测来指导下一步治疗；②如果患者TKI治疗后出现了爆发进展，医生还要判断病变范围的大小，病变是寡病变还是多器官多部位病变。如果是多器官爆发，则需要停用TKI，改用化疗、其他分子靶向治疗（比如单克隆抗体治疗）、有必要时可联合放疗。爆发性进展的患者最有必要进行肿瘤基因检测及组织活检，来评价是什么原因导致疾病进展迅速。TKI治疗后快速进展是个很大的概念，要根据患者的具体情况选择后续治疗方式。

　　北京301医院焦顺昌教授：近年来，TKI 耐药后继续治疗是临床医生一直在研究、讨论的问题。大家把耐药后的患者情况进行分类，比如疾病进展是快速进展还是缓慢进展？我认为这种分类是相对的。我们应从基因检测入手，明确耐药产生机制。

　　如果疾病进展为惰性和无症状性进展，可以继续使用该TKI。疾病快速进展后就需要换药治疗吗？不一定。①疾病快速进展可能是由不同通路的突变共同造成的，如果原来使用TKI对所作用的靶点仍然有效，同时出现了新的机制，则不需要换药而是继续使用原来的TKI，同时联合其他TKI或者化疗药物；②如果快速进展是因为TKI对其所作用的靶点无效，则需要彻底更换治疗方案，一般首选化疗（在没有明确靶点的情况，选择化疗这种全身治疗方案，我们更有把握，尽管化疗毒性大疗效有限）；③我们也要努力寻找新靶点，以期为患者选择更有效的药物。

　　TKI耐药后是继续用药还是换药治疗，我们需要根据患者的情况区别对待。对于TKI耐药后的治疗，优化治疗方案很重要，但我认为任何“改良主义”都不如“彻底的改变”，我们期待针对新机制的药物出现。

　　EGFR-TKI治疗疾病进展后，加量治疗能否给患者带来获益？

　　第二军医大学附属长海医院白冲教授：这是有可能的，特别是利用埃克替尼治疗的情况下。我们在临床实践中就曾遇到过这种情况，按照常规剂量服用埃克替尼治疗无效的患者，在加量治疗后却可以获益。因为埃克替尼的治疗窗更大，每个人最适合的剂量不同，加量治疗是一种可考虑的方案。