肿瘤瞭望：复发/难治多发性骨髓瘤（RRMM）是多发性骨髓瘤（MM）治疗上的挑战之一，MM新药的研发和获批上市均是从RRMM患者的治疗开始，对于MM的未来治疗具有较高的指引性作用。2017年12月9~12日，第59届美国血液学年会（ASH）在亚特兰大盛大召开，世界各地的血液学专家及学者齐聚于此，共襄盛举。RRMM治疗策略以及MM治疗的未来是本届ASH的热议话题之一。本刊特邀请中国医学科学院血液病医院淋巴瘤诊疗中心邱录贵教授，针对本次ASH会议上有关RRMM治疗的重要内容进行了梳理，与广大医学同道交流分享。
邱录贵 中国医学科学院血液病医院淋巴瘤诊疗中心
一、复发/难治多发性骨髓瘤（RRMM）的治疗
本次ASH会议最重要的RRMM治疗进展主要集中在11日下午骨髓瘤RRMM治疗的口头报告环节，多项重要临床研究的结果在此对外公布并进行了现场讨论，具体内容如下：
1、Aspire研究最终数据的汇报：KRd和RD方案治疗RRMM
Aspire研究是一项随机III期临床试验，共纳入792例RRMM患者，以1:1比例随机进入KRd方案（卡非佐米+来那度胺+地塞米松）或Rd方案（来那度胺+地塞米松）进行治疗。旨在比较这两种方案对于RRMM的疗效差异。
本次终期报告的中位随访时间为67月，结果发现：1. KRd方案的总体生存时间为48.3月对比Rd方案组的40.4月（HR=0.79，95%CI：0.67-0.95，P=0.0045）；2. 在无进展生存时间（PFS）方面， KRd方案对比RD，分别为26.3月 vs 17.6月（HR=0.69，95%CI：0.57-0.83，P<0.001）；3. 两种方案安全性未见明显差异；4. 通过亚组分析发现：（1）在既往接受过1次治疗的RRMM患者中，KRd方案的中位OS为47.3月，Rd方案组的中位OS为35.9月（HR=0.81，95%CI：0.62-1.06，P<0.05）。（2）缓解深度越深 ，患者获益更高（≥CR患者，中位OS达67个月，≥VPGR组，中位OS为47.2个月，＜PR患者中位OS仅为14.6个月）。
小结：该研究显示，对于RRMM患者的治疗而言，在Rd基础上增加K可以提高缓解质量，延长患者生存。
2、POLLUX研究更新结果：DRd方案 vs. Rd方案治疗RRMM
POLLUX研究共纳入569例复发/难治多发性骨髓瘤（RRMM）患者，以随机平均的分配方式进入DRd方案组（Daratumumab+来那度胺+地塞米松）或Rd方案组（来那度胺+地塞米松）治疗。旨在比较此两种方案治疗RRMM患者的疗效及安全性差异。
本次更新时的中位随访时间为25.4月，结果显示：1. DRd组的中位PFS尚未到达，Rd组中位PFS为17.5月（HR=0.41，95%CI：0.31-0.53，P<0.0001）。 2. 近期疗效：客观缓解率（ORR）分别为93%（DRd组）vs. 76%（Rd组），P<0.0001；DRd组的非常好的部分缓解率（VGPR）达79%。3. 在Rd组基础上增加Dara， 可以显著改善MRD状态，MRD阴性率分别为26% vs. 6%，P<0.0001。4. 安全性方面，两组治疗方案的3-4度治疗期间不良反应事件（TEAE）发生率分别为54% vs. 40%。其中贫血发生率分别为16% vs. 21%；血小板减少发生率分别为14% vs. 16%；肺炎发生率分别为12% vs. 9%。
小结：1. Rd方案基础加用Daratumumab可明显改善患者中位PFS以及提高MRD阴性率。2. 两组治疗方案的安全性无明显差异。
综合Aspire和POLLUX等研究的结果表明，Rd为基础的方案已是RRMM治疗的的基石治疗，Rd为基础的联合方案正在将RRMM患者的治疗疗效推向新的高度。
3、RCD方案vs. VCD方案治疗首次复发MM患者，孰优孰劣？
本次RRMM治疗研究中，有一个比较RCD和VCD治疗复发MM的研究（摘要836）。这一意义利19个中心的研究，为一项随机、多中心、开放标签III期临床试验，共纳入155例首次复发的MM患者。其中77例进入VCD组（硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松）治疗，另80例进入RCD组（来那度胺+环磷酰胺+地塞米松）治疗。旨在比较两种治疗方案的疗效差异。
VCD方案的具体用药为： 硼替佐米1.3mg/m2，d1，d8，d15，d22； 地塞米松20 mg d1-2， d8-9， d15-16， d22-23， 环磷酰胺500 mg/m2 on d1，d8。 RCD方案的具体用药为：来那度胺15mg，d1-21； 地塞米松20 mg d1-2， d8-9， d15-16， d22-23， 环磷酰胺500 mg/m2 on d1，d8。 均是9个固定周期的治疗方案（3个疗程治疗后进行疾病评估，如果≥MR再进行3个疗程，再进行评估≥PR完成最后3个疗程）。
结果显示：1.主要研究终点：≥VGPR率，RCD为14%，VCD为12%。整体ORR， RCD为82%，VCD为65%。P值虽然没有差异，RCD组似乎略好于VCD方案。2、次要研究终点， 中位PFS方面，RCD组20.2月，VCD组为16.3月。中位OS方面，RCD组为36.2月，VCD组为31.1月。同样P值虽然没有差异，RCD组似乎略好于VCD方案。3. 安全性方面：RCD更高的嗜中性白血球减少症，VCD组更高的神经毒性发生率。
小结：治疗首次复发的MM患者，固定周期治疗VCD方案与RCD方案在生存情况未见显著差异（P值无差异），但是总体人群可以看到，RCD方案似乎略优于VCD方案。因此，对于首次复发MM患者，RCD方案是患者优选治疗选择之一。
本次有关RRMM的治疗的研究，还有CAR-T、Pomalidomide、皮下注射Dara等新药的口头摘要，这里就不一一介绍。但是我们可以结合MM的教育讲座中Shaji Kumar教授专题演讲《Emerging Options in MM》可以清楚地去描绘一下MM治疗的未来。
二、MM治疗的未来
Shaji Kumar的专题演讲是在《Novel Therapeutics》版块最后一个作总结性汇报，内容概括了MM领域近来涌现出的各种新型治疗药物，大致分为三类：
1、靶向药物
Venetoclax：这是一种BCL-2抑制剂，BCL-2在MM细胞中存在过表达，与MM细胞的生存有较大关联。目前Venetoclax正进行I期临床试验，Kumar教授等开展的I期临床试验显示：Venetoclax单药治疗复发/难治MM患者有较好的疗效，ORR达21%，VGPR达15%，DoR（缓解持续时间）达9.7月。
Selinexor：这是一种口服的CRM1抑制剂，属于Kap家族。目前Selinexor正在进行I期临床试验，Vogl DT教授等开展的研究显示：Selinexor单药治疗难治MM患者，其ORR达21%，VGPR达5%，DOR达5月。
各种信号通路揿制：Afuresertib、Vemurafenib、Trametinib等，目前均在I期临床，期待更多数据出现。
2、免疫治疗药物
单克隆抗体：这一块大家都比较熟悉，常规的Dara，Elo都不用再赘述，这次有些更加新的单抗治疗，例如：MOR202，这是一种新型抗CD38单抗药物，I期临床试验显示：MOR202单药治疗MM患者ORR达28%，VGPR达11%。MOR202联合来那度胺治疗MM患者，其疗效可进一步提升，ORR达71%，VGPR达18%。
免疫检查点抑制剂：以Nivolumab、pembrolizumab为代表，此两种药物属于免疫检查点抑制剂（checkpoint inhibitors），有项研究显示其与Rd联合在MM中亦有较好的疗效。临床研究显示：pembrolizumab+来那度胺+地塞米松治疗复发/难治MM患者，其ORR达50%，DOR达11.3月。
当然还有目前比较火的Car-T治疗，包含了CD28及4-1BB等刺激因子，以增加细胞的增殖和存活，从而产生持久的抗肿瘤作用。目前已经研究了几种抗原靶点，包括:BCMA，SLAMF7，CD138，CD19等等，相关研究在陆续报道中。
3、表观遗传治疗
大家比较熟悉的帕比司他（Panobinostat）以及最新的Ricolinostat都是这类新药物。
4、其它新药：例如高度亲脂的烷化剂：Melflufen以及PharmaMax公司的海洋化合物Aplidin这些产品，均在进行相关临床试验，期待这些新产品的上市给患者带来更大的获益。
总结
从本届ASH会议上关于RRMM治疗的探讨来看，Rd（来那度胺+地塞米松）为基础的治疗已成是RRMM治疗方案的基石，多种新型药物的涌现进一步改善了患者的生存及预后。未来MM的治疗方向应该是靶向骨髓瘤细胞的药物与靶向调节骨髓微环境特别是免疫抑制微环境药物的有机组合为基础的整体治疗，这有待于我们未来在大样本量的临床研究中进行深入探索。
专家简介
邱录贵教授
中国医学科学院北京协和医学院二级教授主任医师
博士生导师
中国医学科学院血液病医院淋巴肿瘤中心主任
天津市脐带血造血干细胞库主任
中国淋巴瘤研究联盟 副主席
中华血液学会委员，白血病淋巴瘤学组 副组长
天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会 主任委员
抗癌协会血液肿瘤专业委员常委兼秘书长
中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组委员
中国生物工程学会干细胞组织工程分会常委
《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委/常务编委
京公网安备 11010502033352号