编者按：当地时间6月3日，在2019年ASCO“Breast Cancer—Local/Regional/Adjuvant”专场上题为“GeparOLA试验：对比奥拉帕利联合紫杉醇和紫杉醇/卡铂序贯表阿霉素/环磷酰胺作为HER2阴性早期乳腺癌和同源重组缺陷（HRD）患者新辅助化疗方案的随机2期试验”的口头报告，《肿瘤瞭望》特邀中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授对这一研究进行了点评，详情请看正文。
研究简介
背景：奥拉帕尼在具有DNA同源重组修复缺陷（此处定义为肿瘤高HRD评分，有或无胚系、肿瘤BRCA突变）的乳腺癌患者早期的疗效和毒性既往没有报道。GeparOLA旨在于研究奥拉帕尼治疗有HRD的HER2 阴性早期乳腺癌患者的疗效和毒性。
方法：将102例患者随机2：1入组，分为紫杉醇每周80 mg/m²（Pw）+奥拉帕尼100 mg，每日两次，持续12周（PwO n=65）组；或Pw+卡铂（Cb）每周AUC2，持续12周（PwCb n=37）组，均序贯EC方案。随机分组根据激素受体状态（HR+ vs HR-）和年龄（＜40岁 vs ≥40岁）进行分层。入组的患者为既往未经治疗的原发乳腺癌：cT2-cT4a-d、cT1c伴cN+ 或 pNSLN+ 、三阴性乳腺癌（TNBC）、Ki-67＞20%，并且g/tBRCA 突变和/或高HRD评分。主要终点是病理完全反应率（pCR；ypT0/ypN0）。采用单组χ2检验。次要终点是其他pCR定义，乳腺保护率、临床和影像学反应、耐受性和安全性。
结果：在2016年9月至2018年7月期间共随机入组107例患者；106例患者开始治疗。入组患者中位年龄47.0岁[范围25.0-71.0]。36.2%患者的肿瘤属于cT1， 61.0% 属于cT2， 2.9% 属于cT3和31.8%属于cN阳性。肿瘤组织分级G3占比86.8%，KI-67＞20%占比89.6%，TNBC占72.6%，经证实的g/tBRCA突变有60.4%。PwO组的pCR率为55.1%（90%可信区间44.5%-65.3%），PwCb组为48.6%（90%可信区间34.3%-63.2%）。分层亚组的分析显示：＜40岁和HR+患者组，PwO组的pCR率较高。
结论：GeparOLA不能排除PwO组的PCR率≤55%。亚组分析产生假说，需要进一步确认。
专家点评 刘强教授 李颖博士
BRCA突变可以导致DNA同源重组修复的缺陷（HRD），但Geparsixto研究显示高HRD评分的患者中也有高达62%没有BRCA突变，而卡铂的应用可以将这部分患者的PCR率提高接近一倍到63.5%。既往研究显示PARP抑制剂（如奥拉帕尼）在BRCA突变的乳腺癌患者疗效较好，但是对于HRD患者，尚无PARP抑制剂疗效及安全性的报道。
该研究以此为出发点，设计了Ⅱ期的随机对照临床研究，来比较高HRD评分的早期HER2阴性乳腺癌中，新辅助治疗使用紫杉醇联合奥拉帕尼对比紫杉醇联合卡铂，其后均序贯EC方案的疗效及安全性，以评估高HRD评分的患者对铂类还是PARP抑制剂更敏感。
研究结果显示奥拉帕尼联合紫杉醇周疗组pCR率是55.1%，紫杉醇联合卡铂组pCR率为48.6%。尽管pCR率有一定差异，但无统计学意义。另外，亚组分析的结果显示：HR+患者中，PwO和PwCb组的pCR率分别为52.6%和20%；年龄小于40岁的患者中，PwO和PwCb组的pCR率分别为76.2%和45.5%，提示年轻或者HR+的患者可能更能从化疗联合奥拉帕尼的方案获益。此外，高HRD评分而BRCA没有突变的患者中，PwO和PwCb组的pCR率分别为51.7%和37.5%。安全性来说，PwO组显著优于PwCb组，严重不良反应发生率分别为13%和51.3%。因此奥拉帕尼作为新辅助方案的一部分应继续在高HRD评分的乳腺癌患者中进行研究。
去年ASCO会议上已经报道了PARP抑制剂Talazoparib单药在BRCA突变的早期乳腺癌新辅助的尝试，效果相当好。本研究的结果则显示，对于高HRD评分的乳腺癌患者，常规T-EC化疗基础上加上奥拉帕尼，副作用不大，其疗效在激素受体阳性、年轻（＜40岁）和没有BRCA突变的患者中较突出，值得进一步的研究证实。
专家简介
刘强教授
中山大学孙逸仙纪念医院普外科主任、乳腺肿瘤中心主任及乳腺外科主任、教授及博士生导师。于新加坡国立大学医学院外科获博士学位，先后在美国哈佛大学 Dana Farber 癌症中心任博士后及讲师，2011 年以中山大学“百人计划”回国。
现任中国临床肿瘤学会乳腺癌专业委员会常务委员，中国抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会常务委员，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员等。担任多个国际 SCI 学术期刊的审稿人，中国国家自然科学基金委的评审人，中国普通外科杂志和中华乳腺病杂志编委，主持多项国家级重点项目包括国自然重点项目和973课题。
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