编者按：越来越多研究证据显示，2型糖尿病（T2DM）与肿瘤发生风险及死亡风险关系密切。糖尿病患者肿瘤防治的重要性日益凸显，经典药物二甲双胍的应用早已拓展至抗肿瘤等领域。本文将梳理二甲双胍的抗肿瘤机制以及临床应用证据，供读者参考

 

糖尿病增加肿瘤的发生风险已经实锤。系统性综述/meta分析发现糖尿病与肿瘤存在以下特点：与非糖尿病患者相比，糖尿病患者肿瘤发病风险显著增加，尤其是乳腺癌、胆管癌（肝内和肝外）、结直肠癌、子宫内膜癌和胆囊癌[1]。糖尿病诊断的时间越长，肿瘤患病率越高，在成年的T2DM患者中，与病程<15年的患者相比，病程>15年的患者在所有部位肿瘤的患病率显著增高。且大多数与肥胖相关的肿瘤均与T2DM正相关，只有前列腺癌与肥胖正相关但与T2DM负相关，肺癌与肥胖负相关但与T2DM不相关。

 

疗效多样的经典药物二甲双胍早已超越降糖进而拓展至心血管、抗肿瘤及抗衰老等领域。近年来多项研究证据显示，二甲双胍可以从多角度干预心血管事件链，为T2DM患者带来获益。新近研究显示二甲双胍可能通过激活AMP 激活蛋白激酶（AMPK）和/或抑制雷帕霉素（mTOR）靶点，对人体组织产生促自噬、抗衰老作用。从基础研究探讨抗肿瘤机制到临床研究验证抗肿瘤效果，二甲双胍在肿瘤领域已取得了不小的进展，成为糖尿病患者防治肿瘤的有效武器。

 

二甲双胍可通过腺苷-磷酸激活蛋白激酶（AMPK）或非AMPK依赖通路，实现抑制蛋白质合成失调、肿瘤细胞耐药性和肿瘤细胞增殖，激活自噬、促进细胞凋亡。

 

2018年发表于《Nature》的一项研究[2]发现，高血糖可抑制AMPK介导的对TET2蛋白的磷酸化调控，使TET2变得不稳定、5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）失调，导致细胞表观遗传和基因转录失调，增加肿瘤风险；而二甲双胍通过保护AMPK介导的丝氨酸99磷酸化（TET2pS99），增强TET2稳定性，提高5hmC水平，从而抑制肿瘤生长，并且二甲双胍的抑制作用明显依赖于TET2的存在。

 

麻省总医院的研究人员发现[3]，二甲双胍对抗肿瘤的作用依赖于单个遗传通路的两个元件：核孔复合物（NPC）与乙酰辅酶A脱氢酶家族成员-10（ACAD10）。二甲双胍对线粒体呼吸的抑制效应，抑制RagC通过NPC入核并活化mTORC1通路，从而通过ACAD10降低肿瘤细胞活性、抑制肿瘤生长。

 

日本E. Kawakita等人[4]的研究提示，二甲双胍通过抑制mTOR信号抑制乳腺癌上皮间质转化（EMT）和肺转移。在该研究中，研究人员将4T1人乳腺癌细胞移植入雌性BALB/c小鼠体内，在原发肿瘤负荷达到约300 mm3时，采用KR62436（细胞周期阻滞剂）和/或二甲双胍治疗7天。结果显示二甲双胍可通过抑制与AMPK激活相关的mTOR通路来抑制细胞周期阻滞剂诱导的EMT及乳腺癌肺转移。二甲双胍治疗不能显著降低小鼠血浆和原发肿瘤中CXCL12水平，但可以显著抑制KR诱导CXCR4、磷酸化mTOR 、S6激酶、CXCL12等因子的表达。

 

二甲双胍通过降解内质网相关程序性凋亡配体1（PD-L1），增强细胞毒性T淋巴细胞（CTL）对肿瘤的免疫监视作用，提高机体和药物的抗肿瘤能力，改善免疫治疗效果。同时，二甲双胍可激活AMPK，直接磷酸化PD-L1的S195。S195磷酸化诱导PD-L1糖基化异常，导致其内质网积聚和内质网相关蛋白降解[5]。二甲双胍治疗乳腺癌时，其 PD-L1水平持续降低，增强CTL对肿瘤细胞的杀伤活性，提示二甲双胍可提高肿瘤免疫治疗的疗效。

 

意大利米兰欧洲肿瘤学研究所的Saverio Minucci等人[6]在Cancer Cell上发表的研究显示肿瘤细胞可能通过糖酵解和氧化磷酸化（OXPHOs）之间的交替来适应代谢挑战。那么，间歇性禁食与二甲双胍结合可破坏肿瘤细胞代谢可塑性，抑制肿瘤细胞的糖酵解和氧化磷酸化。间歇性禁食产生的低血糖和二甲双胍的联合抗肿瘤效果主要由GSK3b下游的MCL-1介导，导致促生存蛋白MCL-1的下降和细胞凋亡。

 

 

 

恶性肿瘤是糖尿病患者死亡的重要原因之一，二甲双胍降低其发生风险、死亡风险。以肝细胞癌为例，美国一项关于降糖药与肝细胞癌风险的meta分析[7]显示，二甲双胍显著降低肝癌发生风险达50%（OR= 0.50，95%CI：0.34~0.73）。另一项研究证实[8]，二甲双胍治疗子宫内膜癌后，患者无复发率可提高80%（OR= 1.8，95%CI：1.1-2.9，P=0.02），总生存率提高130%（HR=2.3，95%CI：1.3~4.2，P=0.005）。此外，一项随访时长达6年的研究显示，每天接受二甲双胍剂量>360 DDDs（每日约定剂量）（HR=0.40，95% CI ：0.24-0.66）后，恶性肿瘤风险显著降低；二甲双胍剂量>1080 DDDs（HR =0.27，95%CI：0.09-0.84），恶性肿瘤风险下降幅度最大，提示二甲双胍降低恶性肿瘤风险的作用与其累积剂量相关，剂量越大者获益越显著实[9]。

 

丹麦E.I.O. Sundelin等人[10]的研究提示，二甲双胍可被乳腺癌患者体内肿瘤组织所摄取，可能是其抗肿瘤作用的证据。此研究纳入了7例近期确认为乳腺癌的患者，注射C11标记的二甲双胍90分钟后，采用PET/CT确定二甲双胍在体内组织的分布。结果显示，与正常乳腺组织相比，肿瘤组织摄取二甲双胍显著增加（75.4±5.5 vs 42.3±6.3）g/ml*min（P=0.01）。1分钟后，肿瘤组织中二甲双胍浓度达到峰值，仅为肝脏中二甲双胍活性30%。研究还发现二甲双胍药代动力学转运体基因表达谱显示MATE1表达最高，其次是PMAT。这项研究证实了二甲双胍在乳腺癌患者体内可被摄取到肿瘤组织中，支持二甲双胍可能对乳腺癌患者的肿瘤细胞有直接的抗肿瘤作用。

 

 

自发现二甲双胍具有抗肿瘤奇效以来，关于二甲双胍抗肿瘤的基础研究、临床研究证据不断涌现。温故而知新，从糖尿病人群肿瘤风险增高的现象出发，梳理二甲双胍多维抗肿瘤机制，总结临床应用证据，将有助于我们进一步理解二甲双胍的抗肿瘤作用，将为糖尿病患者或其他广泛人群开拓抗肿瘤治疗提供新思路。

 

参考文献：

1.Tsilidis KK， Kasimis JC， et al. BMJ. 2015; 350: g7607.

2.Wu D， Hu D， et al. Nature. 2018; 559(7715): 637-641

3.Castillo-Quan JI， Blackwell TK. Cell. 2016; 167(7): 1670-1671.

4.E. Kawakita， et al. 2019 EASD. PS 083 Abstract 1175.

5.Cha JH， Yang WH， et al. Mol Cell. 2018; 71(4): 606-620.e7.

6.Elgendy M， ， et al. Cancer Cell. 2019 May 13;35(5):798-815.e5.?

7.Singh S， Singh PP， et al. Am J Gastroenterol. 2013; 108(6): 881-891.

8.Ko EM， Walter P， et al. Gynecol Oncol. 2014; 132(2): 438-442.

9.Lin HC， Kachingwe BH， et al. Pharmacotherapy. 2014; 34(1): 36-45.

10.E.I.O. Sundelin， et al. 2019 EASD. PS 108 Abstract 1176.