编者按：受COVID-19疫情影响，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会首次以线上虚拟会议的形式举行。在一场由意大利IRCCS国家肿瘤研究所GiuseppeCurigliano教授主持的COVID-19研讨会上，报告了来自CCC19和TERAVOLT的癌症患者数据。近日，华中科技大学同济医学院附属协和医院的梅恒教授、浙江大学医学院附属第一医院的彭玲教授与GiuseppeCurigliano教授分享了近期报道的COVID-19癌症患者的研究进展，以及其来自一线的治疗经验。
年长、合并症、化疗是癌症患者的新冠高危因素
彭玲教授：很高兴见到Curigliano教授和梅恒教授。在疫情早期，中国专家率先发表在《柳叶刀肿瘤学》上的论文表明癌症患者有较高的COVID-19风险。然而，癌症具有很高的异质性，有众多实体瘤、血液系统恶性肿瘤等不同类型；也有早期、局部晚期和晚期等不同分期。因此，需要对感染COVID-19的癌症患者进行不同的分层、分类讨论，包括合并症、年龄、免疫状态以及他们接受的治疗等。
梅恒教授近期向《柳叶刀肿瘤学》提交的论文提示，接受化疗的患者感染风险可能更高，但接受酪氨酸激酶抑制剂或其他免疫检查点抑制剂的患者可能并不增加风险。所以我们不能认为所有癌症患者都是COVID-19的高危人群。我很想听听Curigliano教授对这个问题的看法，您最近在《欧洲癌症杂志》上也发表了一篇关于COVID-19大流行期间癌症和非癌症患者的检查点抑制剂治疗的论文。
Prof.Curigliano：我完全同意你的观点，并非所有的癌症患者都有较高的死亡率，当存在多系统合并症和年龄较大的情况下，癌症患者比非癌症患者具有更高的死亡率。如果我们看一下这些数据，《柳叶刀肿瘤学》上发表的第一批数据是来自中国的病例，然后是来自COVID-19和癌症联盟（CCC19）和TERAVOLT的数据，都很清晰地提示了三个重要的危险因素：年龄较大、有合并症、化疗的使用。年纪大了。例如，当老年肺癌患者感染新冠，而且有合并症，并且近期接受过化疗，那么死亡风险会更高。
彭玲教授：关于检查点抑制剂和癌症患者预后的话题，我最近读到了来自同一中心的两篇论文。一个是胸部肿瘤科的，另一个是感染科的（后者是预印本，尚未出版），却得到了不同的结论。第一篇文章认为免疫检查点抑制剂（ICI）不影响肺癌患者预后，另一种认为ICI对一系列癌症患者有不良影响。为什么来自同一中心不同部门的不同结论？是由于患者的基线特征不同，还是统计分析方法不同。两位对此如何看？
Prof.Curigliano：我们没有明确的证据表明免疫检查点抑制剂会随着时间增加风险。在CCC19和TERAVOLT中，免疫治疗不是一个负面的预后因素。也许你是对的，病人的基线因素会增加死亡率。在我们研究所的数据库中有400多例接受免疫治疗的黑色素瘤患者，他们在大流行期间即使罹患COVID-19也没有发生死亡。显然，死亡风险还是根据患者合并症等进行个体化考量。
梅恒教授：在武汉疫情爆发期间，肿瘤医生也参加到了抗疫战斗中。从1月中旬到2月底，我们一直奋战在前线，直到浙江等地的医生支援武汉后我们才有了些许喘息的时间。在这1个半月里，我们照顾了1000多例癌症患者，其中包括150多例血液系统恶性肿瘤患者，他们大部分人的免疫状态经常受到损害，严重依赖于医疗资源的可及性。在当时资源有限的情况下很容易受到流行病的影响。有关癌症患者感染COVID-19的研究是非常重要和具有挑战性的。我同意你的看法，整体上癌症患者的感染风险高于一般人群。我们的调查显示癌症患者的感染率为2%，是武汉市一般人群的5倍。死亡率也比较高，尤其是血液系统恶性肿瘤。近一半的血液恶性肿瘤患者死亡，而实体瘤患者中只有2例死亡。
在治疗方面，我同意在目前的困难时期应该采用低剂量化疗，甚至更好的口服给药。33例COVID-19癌症患者的数据显示，8例患者接受激酶抑制剂（TKIs和PDK抑制剂）治疗，2例多发性骨髓瘤患者接受蛋白酶体抑制剂治疗，2例淋巴瘤患者接受免疫检查点抑制剂治疗。与接受大剂量化疗的患者相比，这些患者的预后良好。我们的移植室在这段时间关闭了，所以没有病人接受移植。
因此，治疗策略对那些潜在的候选人更为重要。我同意库里利亚诺教授的观点，年龄是一个重要的危险因素。我们向《柳叶刀血液学》提交了一篇论文中，总结了380例患者资料，平均年龄为64岁，与中度患者相比，严重和危重患者年龄明显偏大。其中一半患有高血压和糖尿病等合并症，尤其是糖尿病并发冠心病的患者是非常危险的。因此，合并症对这些患者的预后也非常重要。
从临床特征到ACE2，新冠病例的多样性和易感性
彭玲教授：血管紧张素转换酶2（ACE2）的表达与COVID-19感染有一定关系，而不同年龄、性别，乃至有无吸烟史或其他因素等不同风险因素下的COVID-19可能也有一定差异，我们近期发表在《欧洲癌症杂志》的一篇文章中也提出了这个问题。Curigliano教授，您认为这与不同人群间的ACE2表达差异有关吗？最近有文章指出，海拔较高的人群，ACE2的表达水平更低。这可能意味着生活在更高海拔地区的人不易感COVID-19。那么，性别和年龄是否会导致不同的ACE2表达，从而导致COVID-19易感性的差异？
Prof.Curigliano：我也饶有兴趣地阅读了您发表在《欧洲癌症杂志》上的这篇论文。TCGA的分析清楚地表明，ACE2在乳腺癌和肝细胞癌患者的正常组织和癌组织中都有更高的表达。我们在意大利也做了一项研究，表明海拔较高可能会降低感染的风险。我们国家有更多的男性病人。在35000例患者中，70%为男性，其死亡率高于女性。但所有这些都是观察性的统计数据。我不确定ACE2是否重要。也许这是非常重要的，正如你在论文中所说的。
我们需要了解COVID-19的多样性，或许或发现某些特征的患者可能会有更差的预后，这将有助于解释死亡率的男女性别差异。其中有一个很重要的观察是前列腺癌。在您的文章中似乎前列腺癌并没太大差异。而另外一篇发表在ECJ文章则认为抗雄激素治疗可能对前列腺癌患者有保护作用。总的来说，我们认为性别、海拔这些因素都是ACE2多样性的因素；而纬度似乎并不重要，米兰和纽约的情况是一样的。
彭玲教授：关于这种病毒和其他SARS-CoV病毒的区别，我还有一个问题。我们看到了西奈山医院学者发表在《新英格兰医学杂志》的一篇论文，该论文关注的是COVID-19的中青年患者，他们可以很快发展为重症，并且在血液中形成血栓。提示病毒侵袭血管是COVID-19感染的第二阶段。为什么有第二阶段？为什么有些病人会很快发展成危重病？
Prof.Curigliano：ACE2在内皮组织中表达，病毒可与这种特异性受体结合。《新英格兰杂志》的论文非常清楚，微血栓的形成会导致内皮功能障碍，在尸检时，很多病人的肺中也会出现微血栓。所以目前对COVID-19的主要致病机制有不同的解释。一种认为是炎症，另一种是血栓。
治疗新冠的潜在选择很多，但特效药仍然没有
梅恒教授：我有一个关于治疗的问题。我们现在知道细胞因子风暴对于COVID-19是非常重要的机制。在您的意大利诊所中，是否使用药物来干扰细胞因子，如IL6抑制剂或GM-CSF抑制剂？
Prof.Curigliano0：当我们在米兰与来自武汉的专家合作时，就开始了对患者进行tocilizumab治疗的试验。我们在感染初期观察到了一些细胞因子风暴减少的表现，但不得不承认的是，很多病例中tocilizumab并没有表现治疗活性。我们也开始了阻断IL-1作用的研究，但最有效的治疗方法仍是恢复期患者血浆。你们在武汉也做了相同的工作。血浆疗法似乎是最有希望的，在治疗埃博拉的病例中也有应用。
总体上，我们认为还没有一个针对新冠病毒的特效药，无论tocilizumab、氯喹还是其他不同的抗病毒治疗；而唯一有希望的可能是康复者血浆治疗，这可能是一种有效的治疗方法。我们也开展了这方面的试验。由于目前已经过了大流行的高峰期（我们现在每天新发病例已在1000例以下），重症患者也基本清零了。我们1个月前开展的这项试验表明，（血浆治疗）在重症患者中疗效也不太明显。
彭玲教授：Curigliano教授，我还有一个问题，是关于人工智能（AI）在药物选择中的作用。帝国理工大学JustinStebbing教授通过AI筛选发现，baricitinib这种作用于细胞内JAK靶点的药物，可能是治疗新冠的潜在药物，一些研究也探讨了靶向于IL-6受体的tocilizumab。您对IL-6、JAK等不同靶点药物的治疗有何看法？
Prof.Curigliano：这些药物在不同阶段对炎症有干预作用。靶向IL-6可能的偏向于炎症晚期的治疗。tocilizumab实际上被批准用于毒性休克，因此当出现晚期休克时，tocilizumab被用来阻止炎症级联反应，就像在CAR-T细胞治疗中一样。如果对其他靶点进行干预，如肿瘤坏死因子或其他炎症前体，就会有更大的机会关闭炎症过程，在感染早期给病人带来更多的好处。越早干预，效果就越好。
梅恒教授：我们武汉的病例也已经清零了，但全球第二波疫情仍可能在秋冬季卷土重来，目前各国也正在加紧COVID-19的疫苗研发和临床试验。你能告诉我们意大利在COVID-19疫苗研究方面的进展吗？
Prof.Curigliano：意大利的疫苗试验也正在进行中，我们目前还没有任何最终结果。但在治疗方面，我们已经发表了一些药物相关的结果。FDA必须考虑在意大利获得批准。但如果你问我有没有看到对我的患者有任何重要的改善，我的答案是肯定没有。我没有看到任何治疗药物对我的患者带来任何突破性的效果。
疫情余震下，如何为癌症患者提供最佳照护
梅恒教授：我的最后一个问题是您对未来如何面对COVID-19有什么看法？其对我们的医院日常工作有什么影响？我们需要在每个病人进入医院时进行检查吗？我们已经看到，我们的医护人员在中国和意大利受到了严重影响。你觉得我们将来怎么办？您的医院是否也采用了网络或者电话等方式为患者提供随访和咨询？
Prof.Curigliano：我建议对所有入院的病人进行检查。这也是我们目前在癌症中心所做的。进行CT扫描以排除活动性感染的存在。同时为所有员工提供个人防护装备。减少感染者接触和传播的最好办法就是及时发现并隔离他们，照顾好所有其他病人。这是确保所有癌症患者得到最佳照护的最佳策略。
对于需要随访的患者，我们也会使用远程医疗。此外，所有能够接受口服药物治疗的患者都在家中服药，我们会通过远程医疗进行安全监测。我们正在尽一切可能做远程医疗，从后续行动到口服药物的安全监测。当然，也有些患者需要住院治疗，包括手术和/或静脉注射治疗等。
梅恒教授：是的，我们已经看到许多患者死于非COVID-19的疾病，因此我们需要考虑优先治疗。近日，武汉市对1000万市民进行了全民核酸检测，结果显示没有一例阳性患者。我想在意大利的病例也很少了吧，这与天气变暖变热有关系吗？
Prof.Curigliano：我们全国还有一些病例，主要是在北部，但是病例数量在逐日减少。我认为这主要与我们的封锁有关。夏季的影响可能很小。
总结
Prof.Curigliano：今年ASCO大会报告的CCC19和TERAVOLT数据清楚地表明，年龄大、合并症和化疗是癌症死亡率的危险因素。关于下一次大流行的另一个重要问题是，我们再不能像此前那样缺乏医疗资源。有些治疗可以推迟，有些则不能（比如白血病或其他高危癌症）。我们必须为将来的任何其他流行病做好准备。我们应该重组我们的卫生系统，以便为所有的卫生专业人员配备个人防护设备。因此，应该有专门收治COVID-19患者的医院，才能与癌症患者、心血管患者和其他类型患者分开，从而减少院内感染。这是这次经历的最好教训。
专家简介
GiuseppeCurigliano：医学博士，米兰大学医学肿瘤学副教授，意大利欧洲肿瘤学研究所早期药物开发部门负责人。自2001年以来一直是ESMO乳腺癌学院的成员，2011年起担任St.Gallen大会科学委员会委员，担任2017年和2019年以及下一届（2021年）St.Gallen大会科学主席。自2014年起担任《肿瘤学年鉴》编委会成员，并担任《乳腺》联合主编、《癌症治疗评论》联合主编、《欧洲癌症杂志》副主编、《临床肿瘤学杂志》主编。他是2019年第一届ESMO乳腺癌大会的联合主席，并将主持2020年ESMO乳腺癌大会。他于2017年在维也纳获得第一届ESOUmbetoVeronesi奖，并于2017年在巴黎获得欧洲癌症科学院奖学金。
专家简介
梅恒
华中科技大学附属协和医院教授、主任医师、博士生导师，任中华血液学会青年委员会副主任委员、中国老年血液学会常委、中国实验血液学会委员、中国研究型医院生物治疗委员会委员、湖北省临床肿瘤学会血液分会副主委，CurrentMedicalScience、Blood中文版、血栓与止血杂志编委。主要从事血液肿瘤及出凝血疾病临床与基础研究，主持科技部重点研发子课题1项、国家自然基金3项，在LancetOncology、CCR、AmJHematol、JBC等第一及通讯SCI29篇，授权发明专利2项，获国家科技进步二等奖1项；参编《血液病诊断及疗效标准》、参译《威廉姆斯血液学》；受邀ASH、EHA报告3次，CAR-T成果被评为2019年BESTOFASH。
专家简介
彭玲
浙江大学医学院附属第一医院放疗科
副主任医师肿瘤学博士
中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）患者教育专家委员会委员
中国抗癌协会（CACA）肿瘤临床化疗专业委员会青委会委员
中国医药教育委员会肿瘤转移专业委员会委员
浙江省康复医学会肿瘤康复委员会青委会副主任委员
浙江省肿瘤靶向及细胞治疗专业委员会青委会副主任委员
浙江省转化医学学会精准医学分会委员
浙江省转化医学学会免疫细胞治疗分会委员
主持国家自然科学基金和多项省级相关课题
第一作者和通讯作者发表SCI文章20篇
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