BRUIN试验即旨在确定LOXO-305（可抑制野生型（WT）和C481突变的新一代BTKi，且具有低nM效价。）在B细胞淋巴瘤患者中的安全性和早期疗效。

纳入经过>2先前治疗的晚期B细胞恶性肿瘤患者。剂量按照标准3+3设计递增，口服LOXO-305，周期28天。主要终点为MTD/RP2D识别并接受安全性评估。

共纳入186名B细胞恶性肿瘤患者(CLL/SLL 94例，MCL 38例，DLBCL 19例，WM 17例，FL 6例，MZL 5例，以及其他7例[B-PLL和Richter’s transformation])接受了7个剂量水平的治疗(25mg至300mg QD)，LOXO-305表现出较高的口服暴露量，在整个给药间隔内，≥100 mg QD的剂量超过BTK IC90。未出现剂量限制性毒性或调整剂量。

有效性方面：①88例CLL/SLL患者(94%)仍在接受治疗，65例CLL/SLL患者的疗效可评价（58例经过BTK抑制剂治疗患者，7例未经过BTK抑制剂治疗患者）。患者的中位随访时间为3个月（范围0.1-13），持续应答时间为6.7个月。ORR为57%，另外29例患者症等待影像学评估。如既往共价BTK抑制剂研究中观察到的，缓解随时间推移而加深；

②在随访6个月的患者(n=26)中，ORR为77%。客观缓解率不受治疗前是否存在BTK获得性耐药突变C481突变、既往停用BTK抑制剂的原因（即进展vs不耐受）或既往接受的其他类别治疗（包括共价BTK和BCL2抑制剂）的影响。在37例缓解患者中，除2例患者外，所有患者均继续接受治疗（1例进展，1例达到PR并选择性停止治疗以接受同种异体干细胞移植）。目前随访时间最长的缓解患者已接受13.5个月治疗，并继续接受治疗。

安全性方面：①约10%的患者(n=186)中观察到的治疗中出现的不良事件（不考虑因果关系或级别），主要表现为疲乏(n=29，16%)和腹泻(n=28，15%)。

生物标志物方面：①通过ddPCR检测显示，一旦出现应答伴有BTK C481突变的患者的突变负荷相应降低。

LOXO-305对于既往接受多轮治疗（包括共价BTK抑制剂和BCL2抑制剂）且预后较差的CLL/SLL患者表现出良好的疗效。并且LOXO-305的有效性并不局限于BTK C481突变患者。且LOXO-305耐受性良好，治疗窗较为宽泛。

本研究中所采用的是LOXO-305是一种新一代、高选择性、非共价BTK抑制剂。自BTK抑制剂出现以来淋巴瘤整体治疗得到了显著的改善，但由于BTK半胱氨酸结合位点（C481）突变的存在，患者会出现耐药并预后变差。如何突破这一困境，本研究似乎找到了突破口。从结果来看，无论CLL/SLL还是多轮治疗的患者都表现出了良好的客观缓解率，且C481突变型/野生型的患者都产生了持续反应，同时在剂量爬坡过程中未发现剂量限制毒性，安全性较高，治疗窗广泛。

本研究旨在与常规CAR-T相比，在离体CAR-T细胞生产过程中添加磷酸肌醇3-激酶抑制剂(PI3Ki)，探究对OSU-CLL的NOG小鼠T细胞表型、代谢、体内扩增、持久性和抗CLL细胞毒性的影响。

在对数剂量水平的duvelisib或idelalisib中培养了用抗CD3/CD28磁珠活化的CLL患者的T细胞。通过双PI3K-δ/γ抑制，CLL患者的供体T细胞扩增为常规扩增CAR-T的150%（图1B），衰竭标志物TIM-3和LAG-3的表达呈剂量依赖性降低（图1 C）。对于PI3K-δ/γ抑制增加了CD8 + CAR T细胞的频率，从而使CD4:CD8 CAR-T细胞的比例标准化（图1D）。为了进一步描述双重PI3K-δ/γ的抑制对T细胞表型的影响，质量细胞计数法飞行时间(CyTOF)分析了CAR -T细胞在有或无duvelisib培养时的表型。算法显示，duvelisib增加了T干细胞记忆(Tscm)、初始记忆和中央记忆CD8 + CAR T细胞（数据未显示）的频率和数量。最后，无偏聚类算法发现CD27 + CD45RO-CD8 + CAR T细胞频率增加，使用流式细胞术在其他患者中证实了这一点（图1E）。

我们对CLL患者产生的对照CAR-T和Duv-CAR T细胞在培养14天后进行透射电镜检查，代表性图像如图1H所示。观察到线粒体横截面积增加1.45倍（图1G中的代表性图像），计算出与对照CAR T细胞相比，duvelisib培养的CAR T细胞线粒体体积增加175%（p=0.0013；图1G）。研究证实，duvelisib富集了低分化、更强效的CD8 + CAR T细胞群。Duv-CAR-T细胞转移至植入人CLL细胞系的NOG小鼠后，在肿瘤负荷较高的OSU-CLL模型中，Duv-CAR T细胞表现出更大的体内扩增（图1H）、更快的CLL消除（数据未显示）和更高的小鼠存活率（图1I）。

CLL患者源性的CAR-T细胞生产过程中的双重PI3K-δ/γ的抑制提高了小鼠模型中Tscm、初始和中心记忆CD8 + Duv-CAR T细胞的产量，具有更大的线粒体量，增强了消除CLL的疗效。

本研究虽然是基础研究，但为未来CLL方向的CAR-T研究铺设了很好的背景，CLL/SLL的发病因素较多，包括基因组的不稳定性，因此患者免疫微环境处于被抑制的状态。研究中使用了pi3k抑制剂：duvelisib以及idelalisib培养CLL患者的CD3/CD28植株，然后植入NOG小鼠模型，最终发现小鼠体内的TIM-3和LAG-3水平均随剂量依赖性降低，CAR-T的扩增是常规的150%，小鼠存活时间拉长，由此可见通过这一双重重编程法有效地改善了免疫微环境，提高了CAR-T治疗的效率。

本研究旨在探索来那度胺对于伴有del(5q)的非TD患者的治疗效果。

本研究纳入了61例患者，按照2:1的比例进行随机化分组，研究组接受来那度胺（5 mg/天连续给药）治疗2年和随访2年。本次研究为患者完成治疗阶段后（2020年3月）的中期分析结果。

①有效性方面：57例患者被纳入ITT疗效可评价人群，中位治疗时间为66周(范围3-121周)，来那度胺组47%的患者成功完成了研究，而安慰剂组为33%。中位随访25.6个月后(Q1 16-Q3 39)，未达到中位OS。来那度胺组患者至TD的中位时间为75.7个月，安慰剂组为25.9个月（HR 2.703，95CI 1.162-6.286，p=0.021），在72.5%的接受来那度胺治疗的患者中观察到HI-E应答，而安慰剂组为0%(p<0.001)。应答者的中位Hb改善为2.8 g/dL。80%的来那度胺患者获得了细胞遗传学缓解(CyR)。两组的OS相似（都未达到时间终点），但来那度胺组EFS更优(HR 2.274，95CI 1.034-5.001，p=0.041)。

②安全性方面：59例患者被纳入安全性可评价人群中，发生至少1起不良事件(AE)，药物相关的AE分别为来那度胺组86.8%和安慰剂组33.3%(p<0.001)。13例患者报告了19起严重AE，其中4起可能与研究药物相关，无相关死亡。

此次中期分析中，低剂量5mg来那度胺对于伴有 del(5q)非TD低风险MDS患者中可延长至TD的时间（75.7个月vs 25.9个月），改善Hb水平（72.5%的ER），70%获得了患CyR，但研究结果还有待数据进一步成熟。

既往在临床上对于伴 del(5q)有非TD的低风险MDS患者来说，缺少明确的早期治疗药物，本项研究的中期数据对这类患者的治疗带来一定启示。从几项指标来看，持续给予低剂量的来那度胺可有效地延缓患者至TD的时间，并改善Hb水平。也期待后续数据的进一步揭晓。