问题一： 40-45岁患者，是否可以通过化疗直接闭经，而不使用卵巢抑制？

美国女性的平均绝经年龄是51岁，中国女性的平均绝经年龄是49岁，国内外的平均绝经年龄相近，所以国外的研究结果对于中国人群有一定的借鉴意义。40-45岁乳腺癌患者虽然还未达平均绝经年龄，但由于本身卵巢功能有所衰退，又接受化疗，有可能提前绝经。2003年发表的国外IBCSG-IIIV研究中，≥40岁患者化疗后很少恢复月经，是否可以提示我们这部分患者化疗后就真的绝经了呢？相较国外，中国乳腺癌普遍发病年龄较年轻，40-45岁占到乳腺癌总人群的近三分之一，所以讨论这部分人群化疗后的月经消失到底是绝经，还是暂时的闭经，是否可安心不进行卵巢抑制，就非常有现实意义。

2018ASCO上报道了韩国开展的ASTRRA研究，这一亚洲人群的数据，或许可以给我们中国这部分患者化疗所致绝经比例一些启示。ASTRRA研究入组了1293例患者，其中一半以上是40-45岁患者。这些患者全部接受以AC为基础的标准化疗，发现化疗后，仅5.9%的患者在2年后仍处于闭经状态，超过90%的患者卵巢功能恢复。

ASTRRA研究月经恢复结果之所以与IBCSG-IIIV研究不一致，主要是因为这两个研究的化疗方案不同，所以对卵巢功能损伤的程度不同。IBCSG-IIIV研究由于开展较早，使用的是当时标准的CMF方案，由于方案里的环磷酰胺非常容易造成卵巢损伤，所以化疗后月经较难恢复。而ASTRRA研究由于较新，使用的是与目前标准化疗一致的以AC为基础的方案，卵巢损伤较少。

 

综上，ASTRRA研究针对亚洲人群，人群与中国患者较接近，使用AC为基础的标准化疗，化疗方案更贴近目前临床实践，所以对我们更具参考意义。这个研究证明了40-45岁人群化疗后很可能只是闭经，而不是绝经，需要进行卵巢抑制。国外SOFT和TEXT研究40-45岁亚组中，卵巢抑制联合他莫昔芬对比单独他莫昔芬的8年DFS是85.8% vs 83.8%，进一步证明了这部分患者使用卵巢抑制的获益。

45-50岁患者，尤其是48-49岁患者，属于通常意义上的围绝经期，因为卵巢功能已经衰退，所以会担心使用卵巢抑制没有必要。如果患者低危，医生一般会给患者选择他莫昔芬，但如果患者是中高危，就需要强化内分泌治疗降低复发风险，这时就会面临两难的困境。一方面，已知绝经后使用芳香化酶抑制剂相比他莫昔芬有非常明显的获益，医生希望能按照绝经后使用芳香化酶抑制剂；但另一方面，患者很可能只是暂时闭经，不等于永久绝经，内分泌治疗过程中月经可能恢复，且芳香化酶抑制剂这个药物本身很可能会诱导患者月经恢复，如果并不能确保患者是在绝经后状态，还在绝经前状态就使用了芳香化酶抑制剂，患者获益甚至会比他莫昔芬还低，无法有效控制肿瘤复发。

SOFT和TEXT研究入组了约30%的40-45岁人群，发现 45-50岁亚组卵巢抑制联合芳香化酶抑制剂*对比单独的他莫昔芬，8年DFS 92.4% vs 85.0%，可以看到7.4%的绝对获益，这是非常大的一个获益。虽然这部分患者卵巢功能已经衰退，卵巢抑制本身虽然还是有获益，但单独获益还是有限（86.8% vs 85.0%，绝对获益1.8%），但因为卵巢抑制可以确保患者变为绝经后状态，这时可以放心联合芳香化酶抑制剂，享受了芳香化酶抑制剂治疗相比他莫昔芬的DFS获益。所以对于40-45岁人群，虽然卵巢功能已经衰退，依然可能从卵巢抑制中获益，中高危患者有必要进行卵巢抑制联合芳香化酶抑制剂治疗。

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由于50-60岁乳腺癌患者化疗后容易闭经，考虑到患者经济条件，临床医生常常会希望能否先使用一段时间他莫昔芬，等确认绝经后，再换为芳香化酶抑制剂。但临床中也经常发现，50-60岁的中高危患者，使用他莫昔芬已经一年了，虽然没有月经，但雌激素水平仍为绝经前。这时如果患者又有危险因素，比如组织学3 级，淋巴结转移，Her2阳性等，医生还是希望能够给其进行强化内分泌治疗。这种情况能否直接判断为绝经后呢？还是应该使用卵巢抑制呢？

从指南共识来看，50-60岁患者，使用他莫昔芬一年后没有月经但雌激素水平仍为绝经前这种情况应该判定为未绝经。《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2018年版）》中，专家们引用了《中国绝经前女性乳腺癌患者辅助治疗后绝经判断标准及芳香化酶临床应用共识（草案修正案）》的判定方法："年龄大于等于50岁患者，化疗后或在服用选择性雌激素受体调节剂药物期间闭经至少12个月，且E2及FSH水平连续测定至少3次均达到绝经后水平"，才能判断为绝经后。

SOFT和TEXT研究50-60岁亚组结果显示，卵巢抑制联合芳香化酶抑制剂、卵巢抑制联合他莫昔芬和单独的他莫昔芬8年DFS分别是93.0% vs 85% vs 78.2%，确认了50-60岁患者卵巢抑制联合芳香化酶抑制剂治疗有14.8%的绝对获益。

临床中，使用他莫昔芬期间患者的雌激素检测本身受其他因素影响可能较多，在他莫昔芬使用一年后，应推测患者什么时候可以达到连续3次续检测E2及FSH达到绝经后水平。考虑到患者的危险因素，不能长时间地只用他莫昔芬。SOFT和TEXT研究显示，这类患者使用卵巢抑制的获益，50-60岁中高危患者更适合一开始就加上或后续尽快加上卵巢抑制，进行必要的内分泌强化。

*注：本文引用SOFT/TEXT研究结果，该研究设计中卵巢抑制联合的芳香化酶抑制剂为依西美坦。

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