【1000】HR+/HER2-晚期乳腺癌（ABC）女性使用Palbociclib（PAL）+Fulvestrant（FUL）的总生存（OS）：PALOMA-3的最新分析

背景：在 PALOMA-3这项随机、双盲、安慰剂对照的3期研究中，PAL+FUL与安慰剂（PBO）+FUL相比显著延长无进展生存期（PFS）（单侧 P＜0.0001）。最终方案指定的OS分析，中位随访 44.8个月（mo），显示 PAL+FUL比PBO+FUL有OS的提高（中位OS，34.9 比 28.0 个月，HR=0.814[95%CI：0.644～1.029]；单侧P=0.0429）。在这里，我们报告了更长的平均随访时间73.3个月的OS分析结果。

方法：共有521例接受过内分泌治疗进展的HR+/HER2-ABC患者按2：1的比例随机分为PAL（125mg/d 口服，3/1周方案）+FUL（500mg 肌肉注射）或PBO+FUL。研究者评估的PFS为主要终点；OS是关键的次要终点之一。当观察到393个事件（占总人数的75%）时，进行特定的OS分析。循环肿瘤DNA（ctDNA）分析在同意本研究的患者中进行。

结果：随着随访时间的延长，OS持续改善，HR=0.806（95%CI：0.654～0.994；P=0.0221）。中位随访73.3个月，PAL+FUL组中位OS时间为34.8个月（95%CI：28.8～39.9），PBO+FUL组中位OS时间为28.0个月（95%CI：23.5～33.8）。5年生存率在PAL+FUL组为23.3%（95%CI：18.7～28.2），PBO+FUL组为16.8%（95%CI：11.2～23.3）。除内分泌抵抗或曾接受化疗的ABC患者外，在大多数亚组中观察到PAL+FUL组比PBO+FUL的生存优势。没有发现新的安全性信号。

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18名患者仍在接受研究治疗，其中15名患者（4.3%）接受PAL+FUL治疗，3名患者（1.7%）接受PBO+FUL治疗。PAL+FUL组20例（7.5%）患者和PBO+FUL组32例（22.2%）患者接受研究后的CDK4/6抑制剂。治疗结束时对肿瘤突变形式（如 ESR1、PIK3CA、RB1）的ctDNA以及其对OS的影响进行了分析。

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结论：在HR+/HER2-既往内分泌治疗进展的ABC患者中，中位随访时间超过6年后，PAL+FUL组OS临床获益仍得以维持。

Palbociclib是全球首个批准上市的一种口服的选择性细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂，其通过阻碍肿瘤细胞从G1期到S期的细胞周期进程从而干扰DNA的合成，抑制肿瘤细胞增殖。PALOMA可谓是Palbociclib联合内分泌治疗的临床研究三部曲。PALOMA-1，2分别是一项随机的Ⅱ期和Ⅲ期临床研究，结果表明Palbociclib联合来曲唑能够延长未经治疗的绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者PFS，疗效显著优于来曲唑单药，奠定了Palbociclib作为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一线治疗的地位。

PALOMA-3是针对既往接受过内分泌治疗进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一项前瞻性，全球多中心，随机双盲，安慰剂对照的Ⅲ期临床研究。入组了来自17个国家，144个研究中心的HR+/HER2-晚期乳腺癌（n=521）既往接受内分泌治疗进展的患者，以2：1随机分配到Palbociclib（125mg/d orally 3/1week schedule）联合氟维司群治疗组（n=347）或安慰剂联合氟维司群治疗组（n=174）。主要研究终点为无进展生存期（PFS），关键的次要研究终点为总生存期（OS）。2016年Lancet Oncology首次发布的研究结果表明，Palbociclib联合氟维司群与安慰剂联合氟维司群的中位PFS分别为9.5个月vs 4.6个月， PFS显著延长（HR=0.46， 95% CI：0.36～0.59，P＜0.0001）。2018年新英格兰医学杂志更新了中位随访时间为44.8个月的研究结果，显示Palbociclib联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群，OS显著获益（34.9个月vs 28个月；HR=0.814，95%CI：0.644～1.029，P=0.0429）。

本次ASCO大会公布了最新的研究结果，中位随访时间更新至73.3个月，总生存期持续得到改善（HR=0.806；95%CI：0.654～0.994；P=0.0221）。Palbociclib联合氟维司群组的5年总生存率为23.3%（95%CI：18.7～28.2），明显高于安慰剂联合氟维司群组的16.8%（95%CI：11.2～23.3）。无论年龄，种族，绝经情况，以及内脏转移情况，Palbociclib联合氟维司群治疗组的中位OS均明显延长于安慰剂联合氟维司群治疗组。值得关注的是，在复发前的既往内分泌治疗敏感的患者，Palbociclib联合氟维司群治疗组对比安慰剂联合氟维司群，中位OS绝对获益达10个月（39.7个月vs 29.5个月）；然而，这些生存获益并没有在原发性内分泌抵抗患者中实现。

该结果提示Palbociclib的疗效反应是基于HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌治疗耐药的类型，对于内分泌耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，Palbociclib能够大幅度增强氟维司群对此类患者的治疗疗效，从而达到更好的生存获益。更为有趣的是，既往未接受化疗的患者，Palbociclib联合氟维司群治疗组对比安慰剂联合氟维司群治疗组，中位OS显著延长近10个月（39.3个月vs 29.7个月）。但是，这样欣喜的结果并没有在既往接受过化疗的患者中显现（24.6个月vs 24.3个月）。该结果提示，Palbociclib对未接受过化疗的既往内分泌治疗进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效更优。

随着HR+/HER2-晚期乳腺癌患者内分泌plus时代的到来，以最有效的内分泌药物氟维司群作为基石，与靶向药物联合的方案已经开启了治疗的新模式。尤其对于HR+/HER2-晚期乳腺癌既往内分泌治疗进展的患者，氟维司群+靶向的联合治疗方案已成为临床的主要选择和方向。长达6年中位随访时间的PALOMA-3研究肯定了Palbociclib联合氟维司群对此类患者总生存期获益的重要价值，尤其是对既往未接受化疗以及既往内分泌治疗敏感的患者，为CDK4/6抑制剂Palbociclib联合氟维司群成为既往内分泌治疗进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一线治疗首选提供重要支持。同时，我们也将继续关注PALOMA-3最终揭示的ctDNA疗效预测因子及预后因子，这将为临床上筛选潜在治疗获益的优势人群提供指导依据。未来也期待对于原发性内分泌治疗抵抗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，有效的联合治疗方案的研究探索。

专家简介

李晓瑛

医学博士，主治医师，讲师

中国医科大学附属第一医院乳腺外科

2021年6月肿瘤学博士后在站

2012年本硕连读七年制毕业就职于中国医科大学乳腺外科，2021年获细胞生物学博士学位。从事乳腺外科工作近10年，发表SCI论文多篇。