CDK4/6抑制剂+内分泌治疗已成为HR+/HER2-转移性乳腺癌的标准优选治疗，但仍有部分患者因耐药出现疾病进展。PIK3CA基因突变所致磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）通路高活化是导致内分泌治疗耐药的一个重要因素。阿培利司（alpelisib，ALP）是全球首款获批用于实体瘤治疗的PI3K抑制剂，NCCN指南推荐其与氟维司群（fulvestrant，FUL）联合用于内分泌治疗耐药、PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗。对于既往氟维司群经治的PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌，在FUL基础上联合ALP是否有效，尚无相关数据。2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，一项美国真实世界回顾性研究分析了既往应用过FUL的PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者，使用ALP+FUL治疗的临床疗效（摘要号：1055）。《肿瘤瞭望》邀请河南省肿瘤医院赵胜楠医师对该研究进行了介绍，并特邀闫敏教授进行点评。
编者按：CDK4/6抑制剂+内分泌治疗已成为HR+/HER2-转移性乳腺癌的标准优选治疗，但仍有部分患者因耐药出现疾病进展。PIK3CA基因突变所致磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）通路高活化是导致内分泌治疗耐药的一个重要因素。阿培利司（alpelisib，ALP）是全球首款获批用于实体瘤治疗的PI3K抑制剂，NCCN指南推荐其与氟维司群（fulvestrant，FUL）联合用于内分泌治疗耐药、PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗。对于既往氟维司群经治的PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌，在FUL基础上联合ALP是否有效，尚无相关数据。2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，一项美国真实世界回顾性研究分析了既往应用过FUL的PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者，使用ALP+FUL治疗的临床疗效（摘要号：1055）。《肿瘤瞭望》邀请河南省肿瘤医院赵胜楠医师对该研究进行了介绍，并特邀闫敏教授进行点评。
1055——Clinical outcomes with alpelisib (ALP) plus fulvestrant (FUL) after prior treatment (tx) with FUL in patients (pts) with advanced breast cancer (ABC): A real-world (RW) analysis.
一项真实世界研究：阿培利司联合氟维司群治疗氟维司群经治的晚期乳腺癌的疗效分析
研究简介
研究背景：阿培利司（alpelisib，ALP）是一种选择性PI3Kα抑制剂，2019年经FDA批准上市，NCCN指南推荐ALP联合氟维司群（FUL）用于内分泌治疗进展的PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌。但Ⅲ期SOLAR-1注册研究排除FUL经治患者，因此，FUL经治患者继续应用ALP+FUL的疗效数据有限。目前，CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）联合包括FUL在内的内分泌治疗已经成为HR+/HER2-转移性乳腺癌一线或二线的标准治疗，因此，ALP+FUL在FUL经治患者的疗效如何，亟待研究。本研究通过真实世界数据，分析ALP+FUL在FUL经治的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者的治疗模式和临床疗效。
研究方法：这项回顾性研究的数据来自美国癌症中心的乳腺癌患者电子健康记录。纳入在乳腺癌转移阶段曾接受过FUL治疗（单药或联合），继续使用ALP+FUL治疗的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者。排除PIK3CA突变检测阴性的患者。随访直至死亡或数据截止。主要研究终点为真实世界无进展生存期（rwPFS），定义为ALP+FUL治疗开始至首次病历记录的疾病进展或死亡。
研究结果：纳入2019年-2021年符合入排标准的患者157例，中位年龄63岁（57-71岁），其中1线、2线、3线和≥4线患者分别为11.5%、17.8%、26.8%、和43.9%。既往使用FUL治疗的模式包括CDK4/6i+FUL、FUL单药、非CDK4/6i+FUL，分别为74.5%、33.8%和21.0%。18例ALP+FUL一线治疗患者，既往一线使用FUL未记录到疾病进展。在既往转移阶段，28.0%的患者接受过1种以上含FUL方案，72.0%的患者接受过化疗。中位随访时间8.7个月（4.1-12.5个月），总人群中位rwPFS为5.7个月（4.0-7.3个月），其中1线（n=18）、2线（n=28）、3线（n=42）、≥4线（n=69）分别为11.9个月（1.1个月-NR）、6.2个月（2.5-9.1个月）、4.0个月（2.7-7.5个月）、4.8个月（3.8-7.3个月）；前一线治疗为CDK4/6i+FUL患者（n=39，79.5%在3线以内应用ALP）为6.2个月（3.0-9.1个月）。在数据分析时，107 例患者（68.2%）已停用ALP+FUL治疗，中位至停药时间为4.7个月（3.7-6.1个月），化疗是最常用的后续治疗（33.8%）。
研究结论：这项真实世界数据分析显示，PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，即使FUL经治过，ALP+FUL仍可带来临床获益，也证实了肿瘤对PIK3CA突变的癌基因依赖性。
专家点评
PIK3CA 突变所致PI3K-Akt-mTOR通路的过度活化是乳腺癌内分泌耐药的重要机制之一，通过靶向该通路可以改善内分泌耐药患者的预后。阿培利司联合氟维司群已获批既往内分泌治疗进展、PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的适应症，但在前线内分泌治疗中不少患者已用过氟维司群。本研究通过真实数据分析提示对氟维司群经治的患者，使用阿培利司联合氟维司群仍可带来生存获益，为临床实践提供了一定的循证医学证据，但该研究为回顾性研究且样本量有限，其结论尚需前瞻性随机对照研究进一步验证。
赵胜楠
医学硕士
郑州大学附属肿瘤医院（河南省肿瘤医院）乳腺科
主要从事乳腺内科的综合治疗和临床研究
闫敏 教授
河南省肿瘤医院乳腺科，河南省乳腺病诊疗中心，副主任
主任医师，医学博士
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会常务委员
中国女医师协会乳腺疾病研究中心专业委员会常务委员
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组常务委员
中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会常务委员
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专家委员会委员
国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会乳腺学组副主任委员
河南省肿瘤诊疗质量控制中心乳腺癌专家委员会副主任委员
河南生命关怀协会乳腺专业委员会副主任委员
河南省医院协会乳腺疾病管理与创新分会副主任委员
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