Abstract #014

First-in-human study of the EZH1 and EZH2 Dual Inhibitor Valemetostat Tosylate (DS-3201b) in Patients with Relapsed or Refractory non-Hodgkin lymphoma

EZH2的表达变化与非霍奇金淋巴瘤（NHL）的发生密切相关。Valemetostat是一种新型、强效、选择性EZH2/EZH1抑制剂。当前这篇摘要展示了Valemetostat治疗R/R NHL（包括PTCL和ATL）患者Ⅰ期临床试验的中期分析结果。

入组R/R NHL患者接受Valemetostat（每日一次口服；剂量递增150‐300 mg/day、剂量扩展200 mg/day）治疗，持续28天为一个周期，直至疾病进展或患者不能耐受。研究主要目标为评估药物的安全性并确定Ⅱ期研究的推荐剂量。次要目标包括初步评估药物的疗效。

截至2020年11月2日，78例R/R NHL患者接受了治疗，其中62例患者使用的药物剂量为200 mg。中位随访28.1周（范围：3.1‐190.9）。患者中位年龄为68岁（范围：37‐88）。

绝大多数NHL（97.4%）出现≥1级治疗相关不良事件（TEAE）。51例患者（65.4%）出现≥3级TEAEs；16例患者（20.5%）出现严重的≥3级TEAEs；未观察到与Valemetostat相关的死亡出现。有32例（41%）和7例（9%）患者因TEAE而分别导致治疗中断或药物剂量减少。最常见的AEs（≥30%的患者）为血小板计数减少（59.0%）、味觉障碍（51.3%）、贫血（37.2%）、中性粒细胞计数减少（34.6%）、脱发（32.1%）和白细胞计数减少（30.8%）。分别有12例（15.4%）和4例（5.1%）患者出现≥3级血小板计数减少和血小板减少症。PTCL以及ATL患者的安全性结果与总体人群相似。

45例R/R PTCL患者的初步疗效分析显示，患者总体缓解率为55.6%（95% CI， 40.0%‐70.4%），其中11例患者完全缓解，14例患者为部分缓解。中位缓解持续时间（mDOR）为56.0周（95% CI， 44.43‐NE），中位治疗首次起效时间（mTTR）为8.14周（范围：4.1‐24.1），中位无进展生存（mPFS）为52周（95% CI， 16.14‐NE）。初步疗效分析显示，R/R ATL患者ORR为50.0%（95% CI， 23.0%‐77.0%; 包含3例CR和4例PR），mDOR尚不可评估（范围：6.14周‐NE）；mTTR为8.14周（范围：7.3‐84.1），mPFS尚不可评估（95% CI， 8.14‐NE）。不同PTCL亚型患者均可观察到疗效：AITL、PTCL-NOS、ALCL及其他类型T细胞淋巴瘤患者ORR分别为70.6%、47.6%、50.0%和40.0%。

结论：Valemetostat在R/R NHL中显示出可接受的安全性，初步疗效分析显示Valemetostat对于R/R PTCL及ATL患者具有较好的疗效。研究人员将在日本开展针对R/R ATL的Ⅱ期研究，此外还将开展一项Valemetostat治疗R/R PTCL（含R/R ATL）患者的Ⅱ期全球研究。

2020年，全球首个EZH2抑制剂Tazemetostat获FDA批准上市，它在淋巴瘤治疗方面的疗效良好。Tazemetostat单药在r/rFL(MTEZH2)上ORR高达69%，单药活性高于BTK抑制剂、PI3K抑制剂和BCL2抑制剂。此外，在复发难治性弥散性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）伴有EZH2突变者，Tazemetostat也表现出了单药不错的疗效。

本研究介绍的新型、强效、选择性EZH2/EZH1双靶点抑制剂——Valemetostat的I期临床试验。纳入R/R NHL患者的年龄较高，最大年龄达到88岁。在安全性方面，治疗相关的不良反应较重，65.4%的患者出现≥3级TEAEs，但是没有治疗相关死亡病例。

值得关注的是，Valemetostat单药治疗45例复发难治外周T(R/R PTCL)的疗效显著，总体缓解率为55.6%，CR率达到25%，中位缓解持续时间达到1年左右（56.0周），而且起效快（中位：8周）。另外，对于目前治疗比较棘手、缺乏有效治疗药物的成人ATL患者，仍具有不错的疗效，有效率可达到50%。因此，Valemetostat值得进一步的深入研究。

Abstract #015

Glofitamab Step-up dosing: Updated Efficacy Data Show High Complete Response Rates in Heavily Pretreated Relapsed/Refractory (R/R) Non-Hodgkin lymphoma (NHL) patients

Glofitamab（RG6026）是一款靶向CD20和CD3的双特异性抗体，具有2个CD20结合位点和1个CD3结合位点。NP30179研究（NCT0307569）是一项正在进行的多中心、Ⅰ期剂量递增与剂量扩展研究。研究显示，Glofitamab（0.6-25 mg）联合Obinutuzumab预处理能为先前经过多线治疗的R/R NHL患者带来更高、更持久的完全缓解，且安全性可控。在Obinutuzumab+递增剂量（SUD）Glofitamab治疗方案中，Glofitamab剂量可增至30mg以最大程度地发挥药效，并同时降低CRS发生风险。当前这篇摘要显示了Glofitamab单药治疗SUD队列的疗效更新数据。

在Glofitamab初次给药7天前给予患者1000 mg剂量的Obinutuzumab。静脉输注Glofitamab（SUD），输注时间为每个周期的D1和D8，自第2个周期D1开始应用目标剂量（2.5/10/16mg或2.5/10/30mg），治疗持续12个周期，每个周期21天。基于Lugano标准评估治疗缓解率。

52例患者接受Glofitamab（SUD）治疗；分别有17例患者和35例患者接受2.5/10/16mg和2.5/10/30mg剂量用药。28例患者（53.8%）为侵袭性NHL；24例患者为惰性NHL。患者中位年龄为68岁（(44–85），先前接受过中位3线（1–12）系统性治疗。有40例（76.9%）和38例（73.1%）患者分别对最近一次抗CD20治疗或先前任何一次抗CD20治疗耐药。

中位随访6.3个月后于2020年12月1日进行疗效数据更新分析。研究中侵袭性NHL患者（N = 28）最佳总体缓解（OR）率和完全代谢缓解（CMR）率分别为64.3%和57.1%。目标剂量增加能观察到患者疗效改善的趋势，2.5/10/30mg剂量组患者（N = 14）CMR率达71.4%。值得注意的是，4/5例套细胞淋巴瘤患者（80%）出现CMR（2.5/10/16mg， n = 2; 2.5/10/30mg， n = 2）。侵袭性NHL患者中，13/16例患者正处于CMR，其中8例CMR患者持续时间已超过3个月。对于惰性NHL患者（N = 24），OR和CMR率分别为79.2%和70.8%。14/17例患者正处于CMR，其中10例CMR患者持续时间已超过3个月。

截至2020年8月3日，常见的不良事件（52例）为CRS（63.5%）、中性粒细胞减少（38.5%）和发热（32.7%）。CRS主要发生在第1个治疗周期中：24/50例患者在2.5 mg剂量应用Glofitamab后出现CRS；20/49例患者在10 mg剂量应用Glofitamab后出现CRS。分别有2/16例和8/32例患者在16和30 mg剂量应用Glofitamab后出现CRS（C2D1）。分别有18例（34.6%）和12例（23%）例患者出现1级和2级CRS；3例患者出现3级CRS；未观察到4/5级事件的发生。此外，研究人员还将报告基线肿瘤CD20表达、CD8水平等生物标志物分析的更新数据。

疗效更新数据显示，多线治疗失败的R/R NHL患者接受Glofitamab单药治疗SUD方案的缓解率要高于先前所报告的初步分析数据。绝大多数CRS级别较低且可控，且多发生于第1个疗程。

在免疫治疗中，双抗可谓是后起之秀。特别是近两年，都是领域的研究热点。临床医生对于免疫治疗的评价主要关注：安全、有效、简便、性价比高。个人认为Glofitamab双抗是目前比较符合以上我们期待的一种免疫治疗药物。它是一款特殊2:1靶向CD20和CD3的双特异性抗体。期待提高疗效同时，可降低CRS的发生率。该研究中位随访6.3个月，OR率和CMR率分别为64.3%和57.1%，而且维持时间长。惰性淋巴瘤OR和CMR率可高达79.2%和70.8%。对于R/R NHL患者而言，疗效令人鼓舞。

虽然该药CRS发生率63.5%，但是症状较轻，维持时间短。目前，关于Glofitamab的临床研究正在如火如荼地开展，相信它必将给淋巴瘤免疫治疗带来新的选择和希望。

Abstract #016

Subcutaneous Epcoritamab in Patients With Relapsed/Refractory B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma: Safety Profile and Anti-tumor Activity

Epcoritamab是一款靶向CD20和CD3的双特异性抗体。当前这篇摘要展示了Epcoritamab治疗R/R B-NHL的Ⅰ/Ⅱ期首个人体临床试验的更新数据（包括剂量递增部分研究的患者PFS）。

入组的R/R CD20+ B-NHL成人患者接受1 mL剂量的Epcoritamab（皮下注射，递增剂量给药），28天为1个周期（周期1-2：q1w；周期3-6：q2w；之后：q4w）直至疾病进展或出现不可耐受毒性。通过递增剂量给药和标准预防措施来减轻CRS的严重程度。

截至2021年1月31日，共有68例B-NHL患者（包括46例DLBCL、12例FL、4例MCL、及6例其他B-NHL）被纳入本项研究。绝大多数患者先前接受了多线治疗（先前中位线数：DLBCL为3[1-6]；FL为4.5[1-18]），其中包括既往CAR-T细胞治疗（n = 6）和既往ASCT（n = 10）。患者中位随访时间为14.1个月（DLBCL患者为10.2个月；FL患者为15.2个月），15例（22%）患者正在进行治疗。最常见的治疗期间出现的不良事件为发热（69%）、CRS（59%）和注射部位反应（47%）。CRS事件均为1级或2级，且大多数发生在治疗的第1个周期；研究观察到有限的神经毒性事件（6%；均为暂时性）。研究中观察到1例肿瘤溶解综合征（1.5%；3级），未观察到发热性中性粒细胞减少症或治疗相关死亡病例。

疗效方面，在DLBCL患者中，剂量≥12 mg组（n = 22）与剂量≥48 mg组（n = 11）总体缓解率分别为68%（CR = 46%；PR = 23%）和91%（CR = 55%；PR = 36%）。FL患者中，剂量≥12 mg组（n = 5）总体缓解率为80%（CR = 60%；PR = 20%）；MCL患者中，剂量≥0.76 mg组（n = 4）总体缓解率为50%（CR = 25%；PR = 25%）。随着治疗时间延长，患者缓解程度加深（6例DLBCL及3例FL患者由PR转化为CR）。DLBCL的中位至缓解时间为1.4个月；中位至CR时间为2.7个月。FL中位至缓解时间为1.9个月。剂量≥6 mg组（n = 11）达到CR的所有DLBCL患者均未在治疗中复发。剂量≥12 mg组（n = 22）DLBCL患者的中位PFS为9.1个月（95% CI：1.6-NE；中位随访9.3个月）；而剂量≥48 mg组（n = 11）DLBCL患者的中位PFS尚未可得（中位随访8.8个月）。

随着随访时间的延长，Epcoritamab皮下给药显示出良好的单药活性，不仅能为患者带来深度且持久的临床缓解，且安全性数据与既往一致。值得注意的是，未观察到患者出现严重（≥3级）CRS事件、发热性中性粒细胞减少症，且患者神经毒性事件发生率低。

双抗具有不同的形式。Epcoritamab，是一款皮下注射的靶向CD20和CD3的全新双特异性抗体。此项研究的亮点在于皮下注射，它让免疫治疗更加简便。

安全性方面，CRS发生率与静脉注射的相似（59%），均为1级或2级，且大多数发生在治疗的第1个周期。疗效方面，在DLBCL患者中，低剂量组OR为68%、CR为46%，高剂量组的OR高达91%、CR达到55%。惰性淋巴瘤患者中，采用低剂量治疗FL的OR为80%、CR为60%。MCL患者中，OR为50%、CR为25%。并且，研究结果提示随着治疗时间延长，患者缓解程度加深。

皮下注射双抗的疗效不亚于静脉注射的效果。Epcoritamab进一步临床试验结果非常值得我们期待。