淋巴瘤的靶向治疗主要包括：①针对肿瘤细胞治疗：如谱系限制性抗原（如CD19， CD20， CD37）、关键信号通路（如BCR、TCR、 CXCR4/5‐CXCL12、NFκB、细胞凋亡）治疗；②肿瘤微环境调节和免疫调节，使免疫反应成为可能（如来那度胺），克服耐药。

　　1、靶向细胞表面分子

　　新型抗CD20单克隆抗体Obinutuzumab

　　Ⅱ期GAUSS研究是第一个比较Obinutuzumab与利妥昔单抗治疗复发性B细胞惰性非霍奇金淋巴瘤（NHL）疗效的头对头研究；研究显示Obinutuzumab治疗反应率更高；二者早期PFS相似；除了Obinutuzumab组输注相关反应（IRR）、咳嗽发生率较高以外，二者耐受性相当。

　　正在进行中/已完成的Ⅲ期临床试验中：GOYA研究比较了R-CHOP和G-CHOP方案治疗弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）； 国际GALLIUM研究对利妥昔单抗或Obinutuzumab联合化疗（R-化疗 vs. G-化疗）治疗滤泡型淋巴瘤（FL）做了随机对照研究；CLL11研究显示Obinutuzumab联合苯丁酸氮芥（G‐Clb）优于利妥昔单抗联合苯丁酸氮芥（R‐Clb）。

　　针对其他细胞表面抗原的单克隆抗体

　　2、共轭抗体（包括放射免疫疗法）

　　正在研发中/可用的免疫偶联物（Immunoconjugates）

　　抗CD20和非CD20的新型单克隆抗体：有许多有前途的药物，但面对研发策略的挑战，头对头比较研究和药物组合治疗研究正在进行中。双特异性单链抗体（BiTEs）中， 抗CD19的BiTE治疗惰性和侵袭性NHL有活性，但存在非典型中枢神经系统毒性。至于抗体药物偶联物（ADC），有效的毒素/共轭可改善治疗窗，许多药物显示出激动人心的临床活性。

　　3、靶向相关的信号转导通路

　　①BTK在BCR下游信号通路活化过程中起着关键作用，也参与了其他重要的受体信号通路。BTK抑制剂Ibrutinib治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）有持久疗效（II期PCYC‐1104‐CA研究）；其他还有BR ±Ibrutinib一线治疗MCL的Ⅲ期SHINE研究，Ibrutinib治疗FL的Ⅱ期P2C研究；ABC亚型DLBCL患者对ibrutinib最敏感（Wilson et al. ASH 2012， Abstract 686.）。

　　②PI3K参与体内多种信号通路：PI3K抑制剂Idelalisib治疗双难治性无痛NHL可获得高反应率[Gopal et al. ASH 2013， Abstract 85; NEJM (2014) 370:1008‐18]。

　　4、靶向细胞凋亡

　　ABT-199是第二代Bcl-2抑制剂，这是一种有效的选择性Bcl‐2抑制剂。ABT-199治疗NHL安全性及耐受性较好，迄今研究确定其剂量限制性毒性（DLTs)为发热性中性粒细胞减少症和中性粒细胞减少症；药物动力学（PK）支持ABT-199每日一次口服给药；ABT-199对于多个非霍奇金淋巴瘤组织学类型具有抗肿瘤活性在，治疗MCL有最佳反应率；剂量递增试验以确定最大耐受剂量（MTD）和最佳给药方案；还需对ABT-199治疗多个NHL组织学类型的进一步临床研究。

　　5、免疫调节药物（IMiDs）

　　IMiD通过与Cereblon蛋白结合、改变底物特异性来发挥其多效特性。免疫调节药物来那度胺（Lenalidomide）已被批准治疗MCL，与利妥昔单抗联合治疗的ORR与ibrutinib相似；利妥昔单抗+来那度胺治疗惰性淋巴瘤（尤其是FL）活性显著，毒性可接受；正在等待相关性试验（RL V R-化疗）数据结果；对于弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），似乎来那度胺治疗非生发中心（non-GC）型的活性更高：R-CHOP方案添加来那度胺（R2CHOP方案）克服了非生发中心B细胞样弥漫型大B细胞淋巴瘤的不良预后；有两个随机试验正在进行中。

　　6、免疫检查点抑制剂

　　初步研究结果显示nivolumab和pidilizumab有抗肿瘤活性：其抗肿瘤活性似乎是基于对肿瘤细胞微环境进行调节；存在药物联合治疗的可能。

　　小结

　　除了抗CD20治疗以外，B细胞淋巴瘤靶向疗法正在迅速扩大应用，许多靶向新药正在研发中：需要临床前模型来筛选药物组合治疗方案；需要新的临床试验策略以精简新的药物组合评估；为确定疗效最好的患者亚群，相关生物标志物/体细胞突变分析必不可少。