在III期IMvigor130研究中，单独阿替利珠单抗或联合化疗并不能显著改善患者OS，但在PD-L1 IC2/3人群，以及阿替利珠单抗+顺铂（而非卡铂）治疗人群中有显著的OS改善。这是否提示顺铂对抗PD-L1具有免疫调节作用，二者才是合理的化免联合方案？
编者按：在III期IMvigor130研究中，单独阿替利珠单抗或联合化疗并不能显著改善患者OS，但在PD-L1 IC2/3人群，以及阿替利珠单抗+顺铂（而非卡铂）治疗人群中有显著的OS改善。这是否提示顺铂对抗PD-L1具有免疫调节作用，二者才是合理的化免联合方案？
以顺铂为基础的化疗（如GC方案）早已成为转移性尿路上皮癌（mUC）患者的标准治疗方案之一，并且可使部分患者获得持久的疾病控制。近年来，PD-1/L1免疫检查点抑制剂开始在mUC领域进行探索，但所获结果参差不齐。
III期IMvigor130研究旨在明确阿替利珠单抗（抗PD-L1）单药或联合化疗（铂类+吉西他滨）用于mUC（n=1200）一线治疗的疗效和安全性。
2021年AACR报道的二次中期分析结果显示，相较于单独化疗（C组），阿替利珠单抗联合化疗（A组）可在数值上改善患者OS（16.1 vs 13.4个月；HR 0.84，95%CI：0.71~1.00；P=0.026，未达统计学临界值P=0.014）；单独阿替利珠单抗（B组）的改善程度则更微弱（15.2 vs 13.1个月，HR 0.99）。
有意思的是，在探索性分析中发现，顺铂联合免疫治疗的OS获益十分明显（21.6 vs 14.6个月，HR 0.73），而卡铂联合免疫治疗的OS获益则差得多（14.3 vs 13.0个月，HR 0.91）。
IMvigor130研究的ITT人群OS阴性结果似乎是由于卡铂拉低所造成。换言之，顺铂才是mUC免疫联合化疗的“灵魂伴侣”，或可诱导免疫调节作用。在2021年ESMO大会上报告的另一项探索性分析（摘要号：658MO）证实了这一点。
研究人员对IMvigor130研究中A组和C组70例患者，在第1周期第1天（C1D1）和第3周期第1天（C3D1）采集外周血单个核细胞（PBMC）进行单细胞RNA测序（scRNA seq），通过基因谱表达评价治疗前后顺铂（Cis）或卡铂（Carbo）诱导的肿瘤微环境（TME，n=113）变化。
治疗前的肿瘤PD-L1免疫细胞表达情况对A组和C组顺铂与卡铂的OS影响如下图所示。无论单独顺铂还是顺铂联合免疫治疗，PD-L1 IC2/3患者的OS 获益更显著（HR分别为0.51和0.46）。
在IMvigor130研究C组患者中，相较于卡铂治疗，顺铂治疗后患者的免疫细胞簇中富集标志性TNFα信号。这种趋势在A组更明显，即顺铂联合免疫治疗的TNFα信号富集更明显。
相较于卡铂治疗，顺铂治疗后的PBMC富集基因中，NINJ1富集最明显，这种基因可在溶解性细胞死亡期间中介导质膜破裂，释放损伤相关的分子物质（例如HMGB1）。
在一个新辅助治疗的单独队列中，相较于吉西他滨+卡铂治疗，吉西他滨+顺铂治疗后通过NFKB通路的TNFα信号上调也同样更明显。
该研究表明，在mUC患者中，PD-L1 IC 2/3状态、顺铂（而非卡铂）治疗与更长OS相关。相较于卡铂，顺铂与循环免疫细胞和TME中TNFα介导的促炎症信号上调有关。这些数据表明，顺铂/吉西他滨可诱导免疫原性细胞死亡并增强抗肿瘤免疫，尤其是与阿替利珠单抗联合使用时。这也就解释了为什么mUC化免联合时，顺铂才是“真爱”。
参考文献
[1]658MO - Cisplatin (cis)-related immunomodulation and efficacy with atezolizumab (atezo) + cis- vs carboplatin (carbo)-based chemotherapy (chemo) in metastatic urothelial cancer (mUC).ESMO 2021
[2]CT040 - Updated overall survival (OS) analysis of atezolizumab (atezo) monotherapy vs chemotherapy in untreated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (mUC) in IMvigor1302.AACR 2021
[3]CT042 - Atezolizumab (atezo) + platinum/gemcitabine (plt/gem) vs placebo + plt/gem in patients (pts) with previously untreated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (mUC): Updated overall survival (OS) from the randomized phase III study IMvigor130.AACR 2021
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