然而，顺铂的毒副作用也不能小觑，包括骨髓抑制、生殖毒性、神经毒性、肾毒性、强烈的消化道反应（致吐性最强的化疗药之一），以及容易被低估和忽视的耳毒性。

 

尤其是儿童肿瘤患者，顺铂引起的听力障碍时有发生，对其语言发育、生活质量带来严重影响，没到“耳顺之年”，就可能听不见“马冬梅”。

 

 

 

顺铂的耳毒性主要是通过不可逆地破坏血管纹、耳蜗毛细胞和螺旋神经节所引起，而且与用药剂量、频次、年龄相关。目前，文献报道的顺铂相关耳毒性发生率差异较大，介于6%~80%不等，这可能与不同的顺铂用药方案、人群差异有关。

 

近日，一项发表于《癌症》（Cancer）杂志的研究，评估了不同年龄癌症儿童发生顺铂所致听力损失（CIHL）的时间进展，以及其他临床特征对CIHL病程的影响。

 

 

该研究回顾分析了加拿大368名患儿的2052次听力评估资料。

 

结果显示，≤5岁儿童CIHL的3年累积发病率为75%（95%CI：66~84%），显著高于＞5岁儿童的48%（95%CI：37~62%；P＜0.001）。

 

在≤5岁患儿中，顺铂治疗3个月时的CIHL发病率为27%（95%CI：21~35%），而1年时的发病率则增长至61%（95%CI：53~69%）。

 

 

3个月时的顺铂总累积剂量每增加100 mg/m²，CIHL风险增加20%（HR 1.20；95%CI：1.01-1.41）；

 

联合长春新碱时，CIHL风险增加近2倍（HR 2.87；95%CI：1.89~4.36）；

 

同时服用抗生素持续时间＞30天，CIHL风险增加85%（HR 1.85；95%CI：1.17~2.95），并且随着时间的推移进一步影响CIHL的发展。

 

该研究表明，在≤5岁的年幼患儿中，CIHL的累积发病率高于≥5岁的大龄儿童，而且在治疗早期即可发病。CIHL的病程进一步受到顺铂和其他耳毒性药物总累积剂量的影响。这些结果强调了在每个顺铂治疗周期进行听力监测的必要性。

 

伦敦Great Ormond Street儿童医院的Penelope Brock在同期发表的述评中指出，“这项研究突显了铂类耳毒性带给肿瘤学家和听力学家的挑战；如果我们要在这个领域取得进展，则需要更好的多学科团队提供基于临床试验研究、可以改变治疗结局的证据。”

 

 

顺铂的耳毒性主要表现为耳鸣、耳聋，听力损失多在4000~8000Hz的高频区，而且随着给药剂量的增加，听力损失可逐渐向低频区发展，严重影响语言频率。临床中，可从以下几方面预防或减轻顺铂的耳毒性。

 

 

在每个疗程前，以及顺铂治疗后第1、3、6个月进行听力复测。成人及5岁以上、可配合检查的患儿可采用纯音测听法，5岁以下、不能配合的患儿可采用脑干测听法检测听力阈值。

 

 

听力损失分级

 

 

水化以及使用维生素E、辅酶Q10、辅酶A、银杏叶提取物、黄芪等药物或可降低顺铂治疗的耳毒性，但尚缺乏此类研究证据。

 

在2019年发表于Lancet Child Adolesc Health的《预防儿童和青少年癌症患者顺铂相关耳毒性的临床实践指南》中，由于没有观察到氨磷汀、二乙基二硫代氨基甲酸钠、鼓室内中耳疗法等手段的明确获益证据，专家组并不给予推荐。

 

SIOPEL 6（肝母细胞瘤）、ACCL0431（肝母细胞瘤、生殖细胞瘤、骨肉瘤、神经母细胞瘤、髓母细胞瘤）等3期试验表明，硫代硫酸钠可以降低非转移性癌症患者顺铂引起的听力损失发生率，而不影响患者生存。因此，专家组认为可以或考虑使用硫代硫酸钠用于非转移性癌症患者的耳毒性预防。

 

 

预防儿童和青少年癌症患者顺铂相关耳毒性的临床实践指南

 

 

严格掌握化疗适应证，按照体表面积准确计算顺铂剂量，肾功能不全患者需根据肌酐清除率调整剂量。

 

也有人认为不同的顺铂输注持续时间可能对顺铂的毒性反应有影响，但这些研究大多关注的是耳毒性以外的结局，对耳毒性的影响和评估准确。因此，《预防儿童和青少年癌症患者顺铂相关耳毒性的临床实践指南》并不推荐改变顺铂的输注速度。

 

 

 

比较明确具有耳毒性的药物包括：大环内酯类（红霉素、阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素等）、氨基糖苷类（链霉素、卡那霉素、新霉素、庆大霉素等）抗生素，袢利尿剂（呋塞米、利尿酸、布美他尼等），非甾体类抗炎药（阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、布洛芬、塞来昔布等）等。

 

上述回顾性研究已显示，同时服用抗生素持续时间＞30天，CIHL风险增加85%。临床中必须抗感染治疗时，需要注意抗生素的疗程。

 

参考文献

 

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[7]Freyer DR， Chen L， Krailo MD， et al. Effects of sodium thiosulfate versus observation on development of cisplatin-induced hearing loss in children with cancer (ACCL0431): a multicentre， randomised， controlled， open-label， phase 3 trial [published correction appears in Lancet Oncol. 2017 Jun;18(6):e301]. Lancet Oncol. 2017;18(1):63-74. doi:10.1016/S1470-2045(16)30625-8